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以肝功能异常起病的9例恶性淋巴瘤患者临床特征研究

2020-09-11 296 上传者：管理员

摘要：目的：总结因肝功能异常就诊并确诊为恶性淋巴瘤患者的病例资料，分析其临床特征，以提高临床诊断和鉴别能力。方法：采用回顾性分析法总结患者的临床表现、影像学特点、病理学检查和治疗转归。结果：9例患者年龄为48.47±16.02(16～78)岁;8例主诉乏力，3例发热，5例皮肤和巩膜黄染;化验示ALT192.3±292.8U/L,AST192.6±222.9U/L,TBIL120.4±89.5μmol/L;7例腹部影像学提示肝脾增大;骨髓穿刺5例，肝脏穿刺2例，淋巴结检查2例，胃黏膜病理1例，均提示B细胞来源淋巴瘤;6例接受药物化疗，3例死亡，3例失访，3例规律化疗过程中。结论：肝功能异常患者合并不明原因肝脾增大时，需考虑恶性淋巴瘤的可能，及时行肝脏和/或骨髓病理学检查可帮助明确诊断。

关键词：
临床特征
文献复习
淋巴瘤
肝功能异常
肝脏
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肝功能异常是指肝脏受到某些致病因素的损害，引起肝脏的功能代谢及形态结构发生了异常[1]。引起肝功能异常的病因复杂，最常见的原因是病毒性肝炎、药物性肝损伤和酒精性肝病[2]，而不明原因病例中最常见的是脂肪性肝病、药物性肝损伤。由于肿瘤引起肝损伤较少见，而因恶性淋巴瘤所致的肝损伤则更加罕见[3]。由于恶性淋巴瘤起病隐匿，临床表现多变，如果同时合并肝功能异常，容易延误诊断且增加治疗的难度。我们回顾性分析了我院收治的9例以肝功能异常起病的恶性淋巴瘤患者的病例资料，总结其临床特点，以减少误诊，提高临床诊治水平。

1、对象与方法

1.1 研究对象

2010年1月～2019年8月首都医科大学附属北京佑安医院收治的因肝功能异常住院且最终确诊为恶性淋巴瘤患者。

1.2 研究方法

回顾性分析其临床资料，包括年龄、性别、基础疾病、临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查、病理学检查结果和治疗转归。

1.3 诊断标准

肝功能异常符合中华医学会发布的《肝脏炎症及其防治专家共识》诊断标准[2]，恶性淋巴瘤符合2016年世界卫生组织修订的《髓系肿瘤和急性白血病分类》诊断标准[4]。

2、结果

2.1 一般资料

在本组9例患者中，男性5例，女性4例;年龄为16～78岁，平均年龄为(48.47±16.02)岁。其中合并HBV感染4例(包括乙型肝炎肝硬化1例)，原发性胆汁性肝硬化1例，无慢性肝病基础4例(表1)。

表19例淋巴瘤患者一般资料和入院时病情

2.2 实验室检查

9例患者血常规检查示WBC升高1例，下降1例，贫血6例，血小板下降6例;血清ALT升高6例，AST升高8例，TBIL升高9例，ALB下降8例，GGT升高6例，ALP升高6例，TBA升高7例。凝血功能示PT延长6例。2例在入院时符合亚急性肝衰竭诊断标准。在6例检测LDH患者中，3例升高(表2)。

表29例淋巴瘤患者入院时部分辅助检查结果

NA:未检查

2.3 影像学检查

在9例患者中有4例行肝脏MRI检查，5例行腹部CT检查。除了2例有肝硬化基础的患者外，其余7例患者均提示肝脾增大，7例患者合并腹水，3例患者提示腹腔内增大的淋巴结(表1)。1号患者存在椎体和骨盆多发低密度灶，进一步行PET-CT检查发现胸骨、肋骨、椎体、骨盆多发性骨质破坏，FDG代谢弥漫性增高(图1)。

图1淋巴瘤患者PTE-CT检查表现胸骨和多处椎体18F脱氧葡萄糖摄取弥漫性不均匀增高

2.4 病理学检查

在9例患者中行骨髓穿刺检查5例，其中1例同时行肝脏穿刺检查(图2、图3)。仅行肝脏穿刺检查1例。接受淋巴结病理学检查2例，行胃黏膜病理学检查1例。8例患者获得确诊并分型，有1例患者考虑为B细胞来源，但是未明确分型。9例患者均提示为B细胞来源淋巴瘤。

图2肝组织病理学表现肝小叶结构紊乱，肝细胞肿胀，肝窦内可见异型细胞，汇管区扩大，存在密集的混合性炎细胞浸润，单个核为主，具异型性(HE,20×)

图3肝组织病理学表现汇管区存在弥漫的阳性B淋巴细胞，肝窦内存在散在的阳性B淋巴细胞(CD2染色，200×)

2.5 治疗及转归

2例患者入院时已进展至肝衰竭，其中1例经给予甲泼尼龙治疗(80mgd1,60mgd2～4)治疗后肝功能明显改善，转至外院继续规范化化疗，另1例肝功能恶化加重，家属放弃治疗后死亡;1例患者入院后进展至肝衰竭，虽转至外院给予环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松化疗，但是病情迅速恶化死亡;1例霍奇金淋巴瘤患者接受阿霉素、博莱霉素、长春新碱和氮烯咪胺方案治疗8次，治疗效果不理想，调整为顺铂、长春地辛、依托泊苷和地塞米松治疗2次，因肝功能持续恶化于10个月后死亡;3例失访;3例目前正在规律化疗过程中。

3、讨论

恶性淋巴瘤是起源于淋巴组织和造血系统的恶性肿瘤，具有高度的异质性，临床表现复杂多样，全身组织器官均可受累，肝脏也不例外，可表现为肝内结节[5]。在本文9例患者中，5例有慢性肝病基础，2例患者以亚急性肝衰竭起病，这是该组患者就诊于我院非常重要的原因。但是，在临床诊治过程中，发热、肝脾肿大、淋巴结增大等临床症状和体征往往难以用常见肝脏疾病解释，尤其是合并HBV感染的患者。9例患者肝脏影像学检查均未提示肝内占位性病变，进一步增加了诊治的难度。

目前，恶性淋巴瘤发病机制尚未完全阐明，HBV感染可能是因素之一。有文献报道HBV感染14年后患非霍奇金淋巴瘤的比例约为19.4/10万，而未感染者比例约为12.3/10万[6],HBV感染可增加淋巴瘤发生率[7,8]。我国的数据资料也显示非霍奇金淋巴瘤患者的HBV感染率明显高于普通人群[9,10,11,12]。本文中4例患者合并HBV感染，可能与HBVX基因蛋白与淋巴细胞上的NF-κB结合，最终导致淋巴细胞恶性克隆性增殖有关[13]。有人对275例弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行研究，发现其中56例患者合并HBV感染，通过对基因测序发现部分基因突变可能与胞苷脱氨酶有关[14]。转录发现HBV相关基因表达特征是由BCL6、FOXO1和ZFP36L1调控基因的丰富所引起，进一步对免疫球蛋白重链基因测序发现HBV相关的淋巴病变中存在一种抗原独立机制，而不是一种慢性的抗原刺激模型，为下一步继续深入研究指出了方向。原发性胆汁性肝硬化合并淋巴瘤也有病例报道[15,16]，但两者是否有相关性还无定论。

本文3例患者表现为亚急性肝衰竭，临床更是罕见[17,18]，不但诊断难度增加，病情进展迅速，治疗效果也差。临床上，不明原因肝脾增大时，除了感染性因素，需考虑到恶性淋巴瘤的可能，并尽早进行相关检查以协助诊断。霍奇金淋巴瘤可引起胆管消失综合征，临床上以胆汁淤积表现为主的患者难以明确病因时也需考虑本病。此外，腹部影像学检查对诊断非常关键，能够发现体格检查无法察觉的体征。当高度怀疑恶性肿瘤时，PET-CT是非常重要的检查手段，而且对于评价病情和分期也非常重要。

如果肝功能异常的患者经常规检查和治疗无法确诊和病情无改善时，需考虑尽早行肝脏穿刺检查。但本文仅有2例经肝脏病理学检查确诊，主要原因是由于患者病情轻重不一，行肝脏穿刺检查存在潜在的出血风险。如果考虑血液系统疾病，及时行骨髓穿刺检查就显得尤为关键。本文9例患者中就有5例行骨髓穿刺检查确诊，还有2例患者行淋巴结活检证实，病理检查对确诊和治疗方案的制定至关重要。如果技术条件允许，经颈内静脉行肝脏穿刺病理检查是一种选择。本文行肝脏病理学检查提示淋巴瘤浸润肝脏，也为判断预后提供了依据。1例患者经胃粘膜病理学检查确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤却为无意收获，患者住院期间常规行胃镜检查时发现胃小弯处有一约6×6mm大小广基息肉样隆起，表面溃疡且覆白苔，经病理活检确诊。虽然该病例为孤例，但是肝硬化患者需定期评价上消化道病变情况，在一定程度上也可避免漏诊和误诊的发生。

化疗前即出现肝功能损伤的恶性淋巴瘤患者预后可能较差，合并HBV感染也是影响预后的因素之一[14]。AST升高很明显时提示淋巴瘤分期较晚。此外，恶性淋巴瘤患者血清LDH升高也与病情程度相关，但本组病例因例数较少，且检测不及时，未发现LDH水平的高低与预后的关系。由于化疗药物存在潜在的致肝损伤风险，增加了治疗的复杂性，而且治疗前已进展至肝衰竭的患者预后更差，肝移植可能是一种治疗方案，但是需充分评估。参考文献

参考文献：

[1]丁利敏,王飞,朴莲淑,等.202例肝功能异常患者病因分析.实用肝脏病杂志,2019,22(6):856-859.

[2]中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志,2014,22(2):94-103.

[3]汪佩文,董育玮,李郑红,等.94例不明原因肝功能异常患者临床与肝组织病理学分析.实用肝脏病杂志,2018,21(2):225-228.

[11]张令,袁晓莉,姜丽,等.非霍奇金淋巴瘤合并HBV感染患者的临床特征及预后相关因素分析.中华血液学杂志,2018,39(7):563-568.

刘松涛,李娟,于红卫,侯维,胡中杰.9例以肝功能异常起病的恶性淋巴瘤患者临床特征分析[J].实用肝脏病杂志,2020,23(05):650-653.