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肺结核患者抗结核治疗后的利福平血药浓度变化及对患者免疫功能的影响

2020-06-24 616 上传者：管理员

摘要：目的：分析肺结核患者抗结核治疗后的利福平血药浓度变化及对患者免疫功能的影响。方法：选取肺结核患者96例,所有患者均采取抗结核治疗(异烟肼+吡嗪酰胺+利福平),疗程4个月。所有患者均于用药3d后、5d后与7d后使用高效液相色谱法检测利福平血药浓度,并于入组时与治疗4个月后检测血清IL-6、IL-10、TNF-α、CD+4、CD+8、CD+4/CD+8、Treg水平。根据患者用药7d后的利福平血药浓度将患者分为>9mg/L组与≤9mg/L组,并比较两组血清IL-6、IL-10、TNF-α、CD+4、CD+8、CD+4/CD+8、Treg水平。结果：96例患者抗结核治疗3d后的中位血药浓度(8.72±2.21)mg/L,治疗5d后的中位血药浓度(9.05±2.36)mg/L,治疗7d后的中位血药浓度(11.22±2.55)mg/L,随用药时间的增加,利福平血药浓度升高,不同时间点的血药浓度的差异有统计学意义(F=31.331,P=0.000)。根据用药7d后的利福平血药浓度,>9mg/L组共59例、≤9mg/L组共37例。治疗4个月后两组患者IL-6、IL-10、TNF-α水平较治疗前显著降低,且>9mg/L组低于≤9mg/L组(P<0.05)。治疗4个月后两组患者CD+4、CD+4/CD+8水平较治疗前显著升高,且>9mg/L组高于≤9mg/L组,Treg水平较治疗前显著显著降低,且>9mg/L组低于≤9mg/L组(P<0.05)。治疗后两组患者CD+8水平无明显变化(P>0.05)。结论：利福平血药浓度对肺结核患者的抗结核治疗效果有一定影响,利福平血药浓度>9mg/L患者的炎症反应抑制情况与免疫功能改善情况均优于利福平血药浓度≤9mg/L患者。

关键词：
免疫功能
利福平
炎症因子
肺结核
血药浓度
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肺结核是临床常见的慢性传染疾病,该病主要是因结核分枝杆菌感染所致,还会以飞沫形式进行传播,临床主要表现为呼吸道咳痰、胸痛、胸闷或呼吸困难等,多采用化学药物进行抗结核治疗[1]。利福平是一种利福霉素类半合成广谱抗菌药,对结核杆菌有较强抗菌作用,具有高效、抗耐药等特点,是目前抗结核的主要用药[2]。但因患者机体代谢功能的不同,同剂量药物在不同人群具有明显差异性,利福平血药浓度也出现较大差异。因此,本方案通过对利福平血药浓度的监测,观察其浓度变化在治疗肺结核患者过程中对患者免疫功能的影响,从而指导免疫治疗。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2017年2月至2019年2月本院收治的肺结核患者96例,其中男58例,女38例;年龄23～76岁,平均(49.38±4.35)岁;病程1～5年,平均(3.14±0.76)年。纳入标准:经临床症状、胸部X线及痰结核菌培养确诊为肺结核,年龄在23～76岁;治疗前肝功能正常;近3年未进行免疫抑制治疗;首次发病;患者知情并签署知情通知书者。排除标准:合并糖尿病、长期激素使用等;合并病毒性肝炎者;合并引起肝功能异常疾病;合并精神病、癫痫病史者;妊娠及哺乳期妇女;对本次药物过敏者。

1.2方法

所有患者口服异烟肼0.3g/次,吡嗪酰胺1.25g/次,1次/d,口服利福平0.45g/次,1次/d,疗程4个月。血药浓度测定方法:所有患者均于用药3d后、5d后与7d后的空腹服药后2h内采集患者静脉血约5mL,放入含有利福平标准品(大连美仑生物技术有限公司,乙二胺四乙酸)的抗凝管内,以3000r/min离心10min,取上清液约3mL于冻存管内,置于-80℃进行储存。采用高效液相色谱法(仪器采用高效液相色谱仪GB/T26792-2011),以甲醇:水(70∶30),流动相为1mL/min,紫外检测波长340mm,测定利福平血药浓度。炎症因子检测:分别于入组时、治疗4个月后采集患者清晨空腹静脉血约5mL,离心(3000r/min)取上层清液,放置无菌管于-80℃冰箱保存备用,采用酶联免疫吸附法(试剂盒采用上海恒远生物科技有限公司)进行测定其血清白细胞介素6(IL-6)、血清白细胞介素10(IL-10)水平。用双抗体放射免疫分析法(试剂盒采用上海信帆生物科技有限公司)测定肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。免疫功能指标检测:分别于入组时、治疗4个月后采集患者清晨空腹静脉血约5mL,离心(3000r/min)取上层清液,放置无菌管于-80℃冰箱保存备用,采用美国BectonDickin-son公司的FACSCalibur型流式细胞仪测定免疫细胞CD+4、CD+8、调节性T细胞(Regulatorycells,Treg)水平以及T细胞百分比(CD+4/CD+8),按说明书进行操作。

1.3观察指标

测定所有患者口服利福平3d、5d、7d血药浓度变化,血药浓度结果以9mg/L作为临界值,根据用药7d后的利福平血药浓度将所有患者分为>9mg/L组和≤9mg/L组。比较两组患者治疗前与治疗4个月后的血清IL-6、IL-10、TNF-α与CD+4、CD+8、CD+4/CD+8、Treg水平。

1.4统计学方法

采用SPSS19.0软件进行数据分析,计量资料以(x−±s)表示,采用重复测量的方差比较或t检验;计数资料以百分率表示,采用χ2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1血药浓度监测结果

96例患者抗结核治疗3d后的中位血药浓度(8.72±2.21)mg/L,治疗5d后的中位血药浓度(9.05±2.36)mg/L,治疗7d后的中位血药浓度(11.22±2.55)mg/L,随用药时间的增加,利福平血药浓度升高,不同时间点的血药浓度的差异有统计学意义(F=31.331,P=0.000)。患者的血药浓度分布情况:用药3d后>9mg/L组39例(39.80%)、≤9mg/L组57例(60.20%);用药5d后>9mg/L组47例(48.96%)、≤9mg/L组49例(50.04%);用药7d后>9mg/L组59例(61.46%)、≤9mg/L组37例(38.54%)。

2.2血清IL-6、IL-10、TNF-α水平

治疗4个月后两组患者IL-6、IL-10、TNF-α水平较治疗前显著降低(P<0.05),且>9mg/L组低于≤9mg/L组(t=8.496、12.303、7.826,P<0.05)。见表1。

表1两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较[(x±s),μmol/L]

2.3免疫功能指标

治疗4个月后两组患者CD+4、CD+4/CD+8水平较治疗前显著升高,且>9mg/L组高于≤9mg/L组,Treg水平较治疗前显著显著降低,且>9mg/L组低于≤9mg/L组(t=2.376、2.096、5.755,P<0.05)。治疗前后两组患者CD+8水平无明显变化(P>0.05)。见表2。

表2两组患者治疗前后免疫功能指标比较(x±s)

3、讨论

利福平具有广谱杀菌、有效抑制细菌繁殖、且快速直接参与血液循环作用于体内各菌等作用,成为临床上抗结核药物的首选药物[3]。但是,利福平血药浓度的把握在临床用药具有一定争议,其血药浓度造成的个体化差异影响到治疗效果的实际体现[4]。因此,肺结核患者治疗的个体化差异中如何掌握利福平血药浓度以达到最佳治疗效果十分关键。

本方案结果显示,96例患者抗结核治疗3d后的中位血药浓度(8.72±2.21)mg/L,治疗5d后为(9.05±2.36)mg/L,治疗7d后为(11.22±2.55)mg/L,随用药时间的增加,利福平血药浓度升高,不同时间点的血药浓度的差异有统计学意义(F=31.331,P=0.000)。为探讨利福平血药浓度对坑结合治疗效果的影响,本方案根据治疗7d后的利福平血药浓度将患者分为>9mg/L组与≤9mg/L组,结果显示,两组患者完成4个月治疗后的免疫功能指标的变化幅度存在较大差异,具体表现为两组患者CD+4、CD+4/CD+8水平较治疗前显著升高,且>9mg/L组高于≤9mg/L组,Treg水平显著降低,>9mg/L组低于≤9mg/L组,而治疗后两组患者CD+8水平无明显变化,说明较高的利福平血药浓度有利于提高肺结核患者免疫水平。有研究[5]表明,肺结核患者免疫功能紊乱是其复发以及细菌扩散的关键性原因。由T淋巴细胞介导的免疫应答反应与肺结核病情的进展以及恢复关系密切,免疫损伤使机体内结核分枝杆菌进一步活跃并繁殖,致使病灶恶化进而发病[6]。T淋巴细胞免疫中心调控作用,可以有效反映机体细胞的免疫状态,CD4+T细胞属于辅助性淋巴细胞,可以促进多种细胞因子大量分泌,从而增强细胞免疫反应[7]。CD+8T细胞包含一致性T细胞与杀伤性T细胞,两种T细胞均可以引起免疫应答的抑制效应,促进抑制因子的大量分泌,可直接将感染细胞杀死。CD+4/CD+8是评估患者免疫功能的关键性指标,若比值下降,提示患者免疫功能低下,细胞免疫状态失衡。Treg细胞会抑制Th1细胞免疫应答,通过减少IFN-γ分泌,抑制机体的免疫应答。临床研究[8]表明,在不影响用药安全的前提下,提高血药浓度可以有效提高抑菌、杀菌活力,临床疗效更为显著。本方案通过比较治疗前后的免疫指标,提示高浓度利福平具有杀灭结核分枝杆菌的作用,还可有效调节T淋巴细胞发育、分化,对损伤的T淋巴细胞具有一定修复作用;还可以活化CD4+T细胞,从而促进机体免疫功能的恢复[9]。肺结核分枝杆菌可引起外周血T淋巴细胞产生IL-6、IL-10及TNF-α等炎症因子,作用于肺部引发肺部病理病变,良好的免疫机制可抑制分枝杆菌的生长和繁殖,消灭致病菌促进病情好转[10]。因此,对于肺结核的治疗应以免疫功能的恢复为主。本文结果显示,治疗后两组患者IL-6、IL-10、TNF-α水平较治疗前显著降低,且>9mg/L组低于≤9mg/L组,说明利福平血药浓度升高可有效降低患者炎症因子水平。究其原因,肺结核患者因分枝杆菌等致病菌的影响,引发机体炎症反应,导致机体免疫紊乱,致使免疫功能下降,所以肺结核患者机体内IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子处于高表达状态[11]。TNF-α可激活IL-6等炎性因子释放,促进炎症反应发生,而IL-10属于抑制炎症反应类细胞因子,可抑制细胞介导的相关免疫应答。IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子呈较高水平表达,加快患者机体炎症反应,引起病变感染,加剧患者的病情[12]。利福平通过血液循环作用,使组织血浆浓度较快提高,发挥药力作用调节炎症细胞因子水平,抑制炎症介质,促进抗感染,从而减轻组织相关病理损伤。而较高浓度血药水平抗炎效果更好,这与相关报道[13]一致。

综上所述,利福平较高血药浓度杀灭结核分枝杆菌的效果更好,有效提高CD+4、T细胞,抑制IL-6、IL-10及TNF-α炎症因子水平,增强细胞免疫应答,抑制炎症因子的产生,改善机体免疫水平,促进患者治疗。

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