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倾向性评分法的耐药结核病与非耐药结核病的相关因素研究

2025-01-26 91 上传者：管理员

摘要： 目的　研究分析耐药结核病与非耐药结核病间的相关因素差异，为临床诊疗提供参考。方法　选取 2022年 1月至2023年10月在安徽省阜阳市第二人民医院住院治疗的397例肺结核患者，根据药物敏感性试验结果将190例耐药结核病（DR-TB）患者作为观察组，207例非耐药结核病患者作为对照组。利用倾向性匹配评分法（PSM）将两组患者的基线资料进行1∶1的匹配，对比分析匹配后两组患者（各144例）清蛋白（ALB）、血红蛋白（HGB）、血小板计数（PLT）、C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）及诊断分类（初治、复治）的差异，使用ROC曲线获得ALB、HGB、PLT、CRP的最佳截断值，采用二元logistic回归模型进行多因素分析，并探讨该模型的预测价值和校准度。结果　对匹配前后两组的相关因素进行对比分析，ALB、HGB、PLT、CRP、诊断分类，差异有统计学意义（P<0.05），二元 logistic 回归分析显示，ALB、HGB、PLT 和复治患者是发生耐药的危险因素（P<0.05），模型的曲线下面积为 0.833（P<0.001，95%CI：0.786~0.880），当约登指数为 0.549时，灵敏度为 78.5%，特异度为 76.4%，HL检验评价模型校准度，χ2=10.811，P=0.213，预测值与实测值之间差异无统计学意义。结论　本研究建立了一个基于ALB（≤30.1 g/L）、HGB（≤121 g/L）、PLT（≤327×109/L）水平低下以及复治患者数量较多的logistic回归模型，该模型能够有效鉴别耐药结核病与非耐药结核病患者，具有一定的临床应用价值。

关键词：
C反应蛋白
清蛋白
耐药结核病
血小板
血红蛋白
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耐药结核病（drug—resistant tuberculosis，DR-TB）是指由对一种或多种抗结核药物具有抗药性的结核分枝杆菌引起的疾病［1］。当前，DR-TB的广泛传播已成为全球公共卫生领域面临的最为严峻的挑战之一［2］。据WHO最新报道，2022年，全球估计有1 060万人患上结核病，其中约750万新患者得到了确诊，约130万人死亡，约41万人罹患DR-TB，在30个结核病高负担国家中，中国排在第3位［3］。在中国DR-TB初治患者约占3. 4%，复治患者约占19%，防治形势仍相当严峻［4］。DR-TB患者由于耐药问题，治疗时间被迫延长，治疗效果也大打折扣，这不仅会增加患者营养不良、贫血、血小板下降、炎症指标升高等的风险，还有可能导致结核病的复发率和病死率上升［5］。本文通过对住院治疗的耐药结核病与非耐药结核病患者的相关因素及实验指标进行分析，进一步明确耐药结核病中的相关危险因素，为临床诊疗提供参考。

1、资料与方法

1. 1　一般资料　

选取2022年1月至2023年10月在安徽省阜阳市第二人民医院住院治疗的397例肺结核患者为研究对象，根据药物敏感性试验结果，将对至少一种抗结核药物产生耐药性的190例结核病患者（DR-TB）作为观察组，非耐药结核病的207例患者作为对照组。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》及其后续修订版中的伦理要求，并已获得医院伦理委员会的审核批准（批号：20231112032）。纳入标准：① 符合《WS288—2017肺结核诊断》［6］的结核病患者；②病原学阳性且病历信息完整；③住院期间经过培养、药物敏感性试验确诊为耐药结核病（DR-TB）或非耐药结核病。排除标准：①合并严重精神类疾病、恶性肿瘤及HIV阳性患者；②急性感染性疾病患者；③临床资料缺失患者。在匹配前，观察组与对照组在年龄、胸闷、发热、空洞方面存在显著差异（P<0. 05），而在性别、身体质量指数（body mass index，BMI）、咳嗽、咯血、纳差、胸痛、抽烟史、饮酒史、糖尿病、高血压方面差异无统计学意义（P>0. 05）。使用倾向性匹配评分法（propensity scorematching，PSM）对两组患者进行1∶1最小毗邻值法匹配后，144对研究对象匹配成功，两组间的各特征因素差异均无统计学意义（P>0. 05）。见表1。

1. 2　方法

1. 2. 1　临床资料收集　

收集住院患者的临床资料：性别、年龄、BMI、咳嗽、咯血、纳差、胸痛、胸闷、发热、抽烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、肺空洞、耐药情况、诊断分类情况。

1. 2. 2　实验室检测方法　

血液检测：抽取患者清晨空腹血3 mL，由日立7 600全自动生化分析仪检测清蛋白（albumin，ALB）、C反应蛋白（C-reactionprotein，CRP）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）水平，测定试剂盒来自中生北控生物科技有限公司；抽取含EDTA-K2抗凝剂的血液2 mL，由SYSMEX XE2100型全自动血细胞分析仪及配套试剂盒检测血红蛋白（hae⁃moglobin，HGB）、血小板计数（platelet count，PLT）。结核杆菌培养：按照痰液、支气管灌洗液等标本的性状添加等量或双倍体积的NaOH-NaLC消化液，涡旋振荡1 min直至完全液化，放置15 min，以3 000 r/min的速度离心20 min，弃上清，向沉淀中加入5 mL pH6. 8的磷酸盐缓冲液（phosphate buffered saline，PBS），混匀后以相同转速离心20 min，再次去除上清液，使用2mL PBS重新悬浮沉淀物待用。将杂菌抑制剂和生长补充剂彻底溶解并混合均匀，取0. 8 mL加入到MGIT液体培养管中，将预先处理完成的0. 5 mL标本加入到含有上述混合物的MGIT培养管中，置于BACTECMGIT960型自动分枝杆菌培养系统中进行孵育培养。仪器及试剂均来自美国BD公司。结核杆菌药敏：分别吸取适量的生理盐水和培养阳性的菌株加入比浊管中，超声波破碎1分钟，配制成麦氏浊度1. 0的菌悬液，取菌悬液110 µL和55 µL分别加入培养液Ⅰ和培养液Ⅱ中，充分混匀后倒入加样槽，上机自动加样至药敏板中，将药敏板密封后放置（36±1）℃温箱内，培养7~14 d观察结果。仪器及试剂均购自珠海贝索生物技术有限公司。

1. 3统计学方法

使用SPSS 26. 0进行数据统计分析。计量数据使用Kolmogorov-Smirnov（K-S）检验进行是否正态性分布分析，符合正态分布用两独立样本t检验，x-±s表示；偏态分布用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-whitney U检验；计数资料用例数和百分比表示，组间比较用 χ2检验；使用PSM对两组患者进行1∶1最小毗邻值法匹配，卡钳值为0. 02，以是否耐药为因变量，性别、年龄、BMI、咳嗽、咯血、纳差、胸痛、胸闷、发热、抽烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、空洞14个可能混杂因素为协变量进行匹配；采用二元logistic回归建模，并使用受试者工作特征曲线（receiver operatingcharacteristic curve，ROC）计算曲线下面积（area underthe curve，AUC）评估模型的预测价值，使用HosmerLemeshow（HL）检验评价模型校准度。以P<0. 05为差异具有统计学意义。

表1　两组倾向性匹配前后基线特征比较指标

2、结果

2. 1匹配前后两组的相关因素对比分析

对匹配前后两组的相关因素进行对比分析，结果显示，ALB、HGB、PLT、CRP、诊断分类（复治）差异有统计学意义（P<0. 05），SAA差异无统计学意义（P>0. 05）。见表2。2. 2 ALB、HGB、PLT、CRP的最佳截断值以是否耐药为状态变量，ALB、HGB、PLT、CRP为检验变量绘制ROC曲线，获得各指标的最佳截断值。结果显示：ALB的AUC为0. 669，约登指数为0. 327时，最佳截断值为30. 1 g/L；HGB的AUC为0. 690，约登指数为0. 362时，最佳截断值为121 g/L；PLT的AUC为0. 587，约登指数为0. 195时，最佳截断值为327×109/L；CRP的AUC为0. 576，约登指数为0. 160时，最佳截断值为8. 4 mg/L。见表3、图1。2. 3二元logistic回归分析耐药危险因素。以是否耐药为因变量（非耐药=0，耐药=1），以ALB、HGB、PLT、CRP、诊断分类为自变量（赋值情况见表4），结果显示，ALB、HGB、PLT、复治是患者耐药的危险因素（P<0. 05）。见表5。2. 4 logistic回归模型的预测价值及校准度将二元logistic回归分析模型进行ROC曲线分析，结果显示，AUC为0. 833（P<0. 001，95CI：0. 786~0. 880），当约登指数为0. 549时，灵敏度为78. 5%，特异度为76. 4%见图2；使用Hosmer-Lemeshow（HL）检验评价模型校准度，χ2=10. 811，P=0. 213。见图3。

表2　匹配前后两组的相关因素对比分析因素

表4　变量赋值表变量

图3　二元logistic回归分析模型校准

图2　二元logistic回归分析模型ROC曲线

表5　两组患者的二元logistic回归分析

3、讨论

当前，国内人口的流动、耐药结核菌株的传播、艾滋病与结核病的双重感染、糖尿病、免疫缺陷低下及器官移植等原因，结核病的发病率居高不下，耐药结核病的防控形势依旧严峻［7-8］。耐药结核病患者的治疗周期长，疗效不佳、药物的副作用等，临床上治疗的难度加大，对患者身心有着较为严重的影响，依从性较差，长期的治疗也加重了患者的负担［9］。据报道，耐药结核病治愈率仅在50%左右［10］，已经是全世界面临的严重公共卫生问题，也是我国防治结核病的重中之重［11-12］。目前，关于耐药和非耐药结核病的研究多为回顾性研究，两者的危险因素研究也较多，因为组间的患者基线特征资料存在不均衡偏倚，使研究结果的可信度降低。比如，结核病的主要症状咳嗽、发热、胸闷等症状都会在耐药和非耐药结核病中重复出现，即使这些因素在组间存在差异，但很难辨别出是混杂因素还是直接因素。年龄通常在结核病中有着密切的关联，而这种相关性也会干扰危险因素的筛选。为了降低一些混杂因素的影响，本研究对397例结核病患者进行了PSM法1∶1成功匹配了144对患者，组间的基线特征资料达到了平衡。

本研究显示，ALB、HGB、PLT、CRP、诊断分类在两组间有显著差异（P<0. 05），SAA无统计学意义（P>0. 05）。ALB水平低于对照组，这与Svensson等［13］研究一致，可能原因有：①蛋白摄入不足或营养不良；②存在肝脏损伤，导致蛋白质合成障碍；③存在胸腹水等并发症，导致大量蛋白质丢失；④存在长期发热、甲亢等病症，导致蛋白质分解加速。HGB水平降低，可能与患者身体状况、严重的营养不良、有出血症状或红细胞被破坏及药物的不良反应等有关。Deonarine等［14］研究发现，ALB水平在耐药结核病患者入院时较低，低清蛋白血症是结核病患者院内死亡的独立危险因素。PLT低于对照组，这与Diallo等［15］研究基本一致，可能与患者自身免疫功能受损、药物副作用有关。但Imperial等［16］研究发现，PLT在耐药结核病中并无差异，需要进一步的大规模研究来证实血小板计数在耐药结核病和非耐药结核病患者之间的差异。CRP是一种由肝脏产生的蛋白质，当人体发生炎症或组织损伤时，CRP的水平会升高，因此，CRP常被用作炎症和感染的指标［17］。本研究中CRP高于对照组，这与Nasyrjanova［18］等、等研究报道一致，与耐药结核病的复杂性和严重性有关，结核病本身就是一种炎症性疾病，而耐药结核病由于对药物的耐药性，可能导致炎症反应更为严重、明显。

复治患者人数高于对照组，可能是，①治疗不规范：耐药结核病的复治患者可能是由于之前的治疗不规范，如用药不规律、剂量不足、疗程过短等，导致病原体没有完全被清除，从而产生耐药性；②结核分枝杆菌基因突变：结核分枝杆菌具有较高的变异能力，可能在治疗过程中发生基因突变；③患者免疫力低下：免疫力低下的患者更容易感染耐药菌株，同时也更难以清除这些耐药菌株；④传染源控制不到位：如果患者的家庭成员或密切接触者中存在耐药结核病患者，那么患者更容易再次感染耐药菌株；⑤社会经济因素：由于医疗资源匮乏、患者经济条件差等原因，可能导致患者未能接受规范的治疗，从而增加了耐药结核病的复治率。这与代小伟［20］等、闫晓婧［21］等研究报道基本一致。尽管SAA在本研究中未显示出统计学上的显著差异，但作为一种急性期反应蛋白，在结核病研究中仍然具有重要的理论和临床价值［22］。SAA在机体有炎性反应时，几小时内达到顶峰随后渐渐下降，在结核病患者中，SAA的水平通常会升高，因为结核分枝杆菌感染会引起机体的炎症反应，导致SAA的产生和释放增加。结核病患者的免疫系统也会受到激活，进一步促进SAA的产生。本研究未发现其与耐药性的直接关联，但这并不排除SAA在未来研究中可能成为有价值的生物标志物的可能性，未来研究可进一步探索SAA在结核病不同阶段和治疗反应中的作用，以全面评估其在结核病诊断和治疗中的意义。

本研究成功建立了耐药结核病的logistic回归模型，分析ALB、HGB、PLT、CRP、诊断分类五种自变量对因变量（耐药）的影响，并筛选出耐药结核病的四个危险因素（ALB、HGB、PLT、诊断分类）并建立了回归模型，鉴别是否耐药的AUC为0. 833，表明模型预测是否耐药有着较高的价值，预测发生率与实测发生率之间并无明显的差异，表明该模型有着较好的校准度，可以更客观、准确地对耐药结核病和非耐药结核病进行鉴别诊断。本研究也存在着一些不足之处。本研究虽然通过PSM平衡了两组患者的基本特征，但仍需注意临床病情、药物治疗情况以及耐药情况等混杂因素可能对研究结果产生一定影响，例如患者在治疗过程中的依从性、药物剂量的变化、是否使用辅助治疗手段等都可能影响研究结果，未来的研究将通过收集更详细的临床数据，使用合适的统计方法来控制这些混杂因素，以进一步提高研究结果的可靠性和准确性。还有本研究的样本数量较少、研究方法不够精确，研究结果可能存在其他相关因素未考虑，受到时间和环境的影响，存在暂时性和可变性，应增加样本量、采用更全面的数据收集方法，需要进一步的研究来验证和扩展。综上所述，基于ALB≤30. 1 g/L、HGB≤121 g/L、PLT≤327×109/L和复治患者数多四个危险因素建立的回归模型对耐药结核病与非耐药结核病的鉴别诊断有一定的临床参考价值。

参考文献:

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文章来源:本文引用格式:张威,高勇,刘海清,等.基于倾向性评分法的耐药结核病与非耐药结核病的相关因素研究[J].安徽医学,2025,46(1):28-33.