结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的结核病(tuberculosis,TB)仍然是严重威胁人类健康的传染病,是仅次于新型冠状病毒病(Coronavirusdisease2019,COVID-19)的第二大传染病[1]｡大多数人感染MTB后会处于MTB潜伏感染(latenttuberculosisinfection,LTBI)状态,LTBI是指宿主感染了MTB,机体没有任何TB相关的临床症状､影像学变化或细菌学证据,但MTB抗原会刺激机体产生特异性免疫应答的一种特殊状态[2]｡LTBI发展为活动性TB主要在感染后的2年内,在没有任何干预措施下,HIV阴性的潜伏结核感染者一生中大约有5%~10%的机会发展为活动性TB;HIV阳性的潜伏结核感染者每年都会有7%~10%的机会发展为活动性TB[3]｡主动发现和预防是全球终结TB流行策略下防治行动的核心措施,一项针对不同人群获取TB防治知识的途径研究表明,传统媒体仍然是公众获取TB防治知识的主要途径[4]｡TB的预防控制工作还需要依靠新媒体与传统媒体的有机融合,以达到最佳的宣传效果｡

采取结核病预防性治疗(tuberculosispreventivetreatment,TPT)可以有效降低LTBI发展为活动性TB的可能性｡TPT包括化学性预防治疗和免疫性预防治疗(如注射母牛分枝杆菌),国际上化学性预防治疗较常用｡HIV感染者是TB的高风险人群,全球每天有大于1000例HIV感染者死于TB,占HIV感染者死因的1/3[5]｡目前认为HIV感染者接受TPT后,总体患TB的风险可降低32%,对于结核菌素皮肤试验阳性者患TB的风险可降低62%[6]｡本研究对HIV感染者/AIDS患者与MTB合并感染现状､国内外开展TPT的研究进展及治疗方案进行综述,探讨在我国HIV感染者/AIDS患者开展TPT的难点,总结未来研究方向,并为推广TB预防工作及策略的实施提供借鉴｡

1、HIV感染者中开展TPT的效果

《2022年全球结核病报告》[7]显示,2022年估计全球新增TB患者1060万例(95%CI:987万~1140万),其中HIV/MTB双重感染者约有67.1万例(占6.3%),HIV/MTB双重感染者死亡16.7万例(95%CI:13.9万~19.8万)｡我国新发TB患者约74.8万例,发病率为52/10万(2021年55/10万､2020年59/10万),其中1.3万例(1.7%)为HIV感染者;TB患者死亡数约3万人(死亡率为2.14/10万),其中HIV感染者约2000例(占6.7%)｡2019年COVID-19的大流行对TB的防治工作产生的影响持续存在,尤其对TB死亡病例数的影响较为严重[1]｡我国HIV感染者存活数量在不断增长,已经超过一百万,与MTB双重感染后会相互促进疾病的发展,导致患者生命质量大大下降,甚至危及生命,因此在HIV感染者中开展TPT具有非常重要的意义[8]｡

国内外研究均证明,在HIV感染者中实施TPT是有效､可行的｡美国及一些欧洲国家在20世纪就已经开始实施该措施,Geremew等[9]对接受抗反转录病毒治疗(anti-retroviraltherapy,ART)的HIV感染者给予异烟肼预防性治疗(isoniazidpreventivetherapy,IPT),结果表明IPT可有效降低患者发生TB的风险｡Dowdy等[10]构建HIV感染者开展IPT的流行病学模型,表明TB筛查和实施IPT可以大大降低中等负担城市中HIV感染者的TB发病率,IPT可以成为“END·TB”战略的重要组成部分,切实减轻HIV感染者的TB负担｡中国对HIV感染者实施该策略的时间较晚,但研究证明依然具有相同的预防治疗效果｡2011—2013年间我国根据HIV感染情况选择5个县作为研究点,对排除活动性TB的679例HIV感染者予6个月IPT,表明IPT策略适用于我国HIV感染者/AIDS患者[11]｡张云桂等[12]曾将HIV感染者随机分成IPT组和对照组,其中IPT组(171例)给予6个月的IPT,对照组(183例)不施加任何干预措施,疗程结束后继续对患者进行18个月随访,期间IPT组无TB发生,而对照组有7人发生TB,对照组TB发病率为3.8%(P<0.01),该研究同样也证明了在HIV感染者中给予IPT可以降低其TB发病风险,进一步验证了该措施有效性､安全性及在我国HIV感染者/AIDS患者中的可行性｡

国内外对HIV感染者开展TPT研究中使用的治疗方案基本为6~9个月的异烟肼单药治疗方案,该方案安全性高但疗程长,易导致患者依从性不佳､管理困难｡因此探索疗程更短､耐受性更好的TPT方案将是未来努力的方向｡

2、LTBI的诊断

LTBI就像冰山基座,源源不断地输送着新的活动性TB患者,因此有效识别LTBI是防控TB的前提｡现行诊断依赖以下三种结核特异性免疫学检测方法,免疫缺陷严重的患者对免疫学检测技术的灵敏度较低,所以对HIV感染者进行LTBI诊断时需综合考虑患者的临床表现､流行病学史及免疫检测技术的灵敏度[13]｡

2.1结核菌素皮肤试验(tuberculinskintest,TST)该方法经济简便､技术成熟,但容易发生交叉反应而出现假阳性,所以TST特异度较低[14]｡当机体的免疫功能受到破坏时TST阳性率会降低,如果仅将TST阳性视作HIV感染者处于LTBI状态,会漏诊一部分实际处于潜伏感染但TST阴性的患者[15]｡

2.2γ干扰素释放试验(interferon-γreleaseassays,IGRA)对诊断HIV感染者LTBI的免疫检测技术进行系统评价,表明IGRA的灵敏度优于TST[16]｡对北京市某高校大一新生首先采用TST检测,对TST阳性者进一步使用IGRA证实LTBI的两步法,提示我国结核高流行且广泛接种卡介苗,仅以TST检测LTBI,其阳性率可能会被高估[17]｡《结核病预防性治疗指南》中更建议使用IGRA而不是TST,或者两者结合使用,在TST检测阳性后再行IGRA,这样不仅可以提高特异度,还能降低检测成本[5]｡IGRA具有测试结果不受主观因素影响､检测速度快､可以重复进行测试且较少出现假阳性的优点,但该检测需要在专门仪器上进行,而且无法完成高通量检测,所以在基层医院中较少使用,大规模筛查中也难以实现｡

2.3重组结核杆菌融合蛋白皮肤试验重组结核杆菌融合蛋白皮肤试验具有灵敏度高､特异度好､安全性能良好､价格经济的特点,可用于LTBI的大规模筛查[18]｡同时用TST､IGRA和该皮肤试验对TB进行免疫学诊断时发现,该皮肤试验的灵敏度及特异度与IGRA相当,且不受卡介苗及非结核分枝杆菌(nontuberculosismycobacteria,NTM)的影响｡

3、治疗方案(各方案用量见表1[5])

3.1单药治疗方案

3.1.1异烟肼单药治疗(6/9个月每日1次异烟肼,6H/9H)20世纪90年代就有研究证实了异烟肼可有效降低HIV感染者的TB发病率并延缓HIV相关症状[19]｡2000年美国疾病预防控制中心将9个月异烟肼方案作为标准TPT方案,也是WHO在指南中首要推荐的方案[5]｡对8578例HIV感染者进行综述后表明IPT可以降低HIV感染者33%的TB发病风险,若TST阳性可降低64%的发病风险[6]｡2019年Juszkiewicz等[20]分析了所有HIV感染者接受IPT的研究,均证实该药的有效性,在比较过程中还发现IPT的疗效与疗程长短差异无统计学意义｡该方案普遍选择安全性更高､疗程更短的6H治疗,9H方案被保留作为替代方案｡

该方案治疗周期较长､需要每天服药,依从性难以保障,且异烟肼的肝毒性引起的不良反应等导致该方案的推广受到限制[21-22]｡在治疗过程中需要引入以患者为中心的预防计划来提高患者的依从性,还需要建立完善的随访策略并督导服药｡

3.1.2利福平单药治疗(4个月每日1次利福平,4R)两项荟萃分析均表明4R与6H治疗具有相似的疗效,且4R严重不良事件的发生率低于6H[23-24]｡综合比较疗效和治疗周期,WHO建议该方案可用于TB高负担地区或者作为异烟肼高度耐药的人群进行预防性治疗[22,25]｡

3.2联合用药方案3.2.13个月异烟肼+利福平联合治疗方案(3个月每日1次异烟肼+利福平,3HR)为确定TPT最有效的方案,一项系统评价筛选纳入53项研究,对6H､4R以及3HR的有效性及安全性进行比较,结果表明3HR在预防活动性TB方面疗效更优､毒性更低[24]｡《潜伏性结核感染治疗指南》推荐该方案为首选治疗方案,有条件地推荐用于所有年龄段的成人和儿童以及药物相互作用允许的HIV感染者[26]｡

3.2.23个月异烟肼+利福喷丁联合治疗方案(3个月每周1次异烟肼+利福喷丁,3HP)一项前瞻性､随机的非劣效性试验表明在CD4+T淋巴细胞中位计数约为500cells/ul的HIV感染者中,3HP与9H对结核预防性治疗有相似的疗效和安全性,且3HP的耐受性更好[27]｡Churchyard等[28]为比较3HP与6H的治疗完成率,纳入4014人(均接受ART)开展随机试验,结果3HP(n=3610)在第一年的治疗完成率为90.4%,而6H(n=404)为50.5%[RR=1.78(95%CI:1.61~1.95)],该研究同样表明与6H相比,3HP的治疗完成率更高｡

3.2.31个月异烟肼+利福喷丁联合治疗方案(1个月每日1次异烟肼+利福喷丁,1HP)1HP是目前最新方案,因其疗程最短而受到广泛关注｡国外一研究团队在TPT治疗过程中开展一项随机对照试验,将HIV感染者随机分组,分别采用1HP和9H方案,发现1个月组和9个月组患者TB发病率分别为0.65/100人年､0.67/100人年(P>0.05),发生严重不良事件的概率分别为6%和7%(P=0.07),且1个月组的治疗完成率(97%)高于9个月组(90%),差异有统计学意义(P<0.001)[29]｡该研究明确显示出在HIV感染者中1HP的安全性不低于9H,且疗程短将具有更好的依从性和更少的不良反应｡一项前瞻性队列研究对618名符合TB预防资格的儿童和青少年采用该方案开展TPT,最终有408人(66%)开始了1HP,其中385人(94%)完成了治疗方案,一共观察到2例不良事件发生,1HP可以在规划环境中安全､可行地实施,用于儿童和青少年的TB预防[30]｡

表1LTBI化学预防性治疗方案和药物剂量

无论HIV感染情况如何,LTBI的预防治疗推荐以下方案:6H､9H､3HP､3HR(强推荐),1HP或4R可作为替代方案(有条件推荐)[5]｡利福喷丁可能会降低ART药物浓度并增加抗病毒失败的风险,由于研究数据的缺乏,因此使用含利福霉素的方案时应特别注意监测药物耐药的风险｡2020年WHO发布的《结核病预防性治疗指南》中强烈推荐HIV感染者应尽早接受ART和TPT治疗,但利福霉素与常用抗病毒药物存在相互作用,在临床实施TPT时应综合考虑不同药物间的相互作用､患者服药依从性等因素,TPT实施中应密切监测药物的不良反应,尤其是肝脏损伤[31]｡

我国常用的免费ART方案为:替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦､齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦｡在抗病毒药物与抗结核药物的相互作用研究中发现,标准剂量异烟肼与所有抗病毒药物之间无合并影响,标准剂量的替诺福韦可与预防结核药物合并用药,多替拉韦(或拉替拉韦)可与每周用药一次的利福喷丁(900mg,1次/周)合用,但不可与每日用药一次的利福喷丁(600mg,1次/天)合用,因此采用3个月利福喷丁+异烟肼方案时,可选择含依非韦伦或多替拉韦(或拉替拉韦)的ART方案;采用1个月利福喷丁+异烟肼方案时,可选择含依非韦伦而不含多替拉韦(或拉替拉韦)的ART方案[32]｡

4、HIV感染者/AIDS患者开展TPT的注意事项[5]

4.1确定适合LTBI检测和治疗的高危人群(HIV感染的成人､青少年､儿童和婴儿)

4.1.1HIV感染的成人和青少年中不太可能有活动性TB的患者,无论免疫抑制情况如何,即使无法进行LTBI检测,都强烈推荐接受TPT并作为HIV感染者综合治疗的一部分｡包括接受ART的患者､曾经接受过TB治疗的患者和孕妇｡

4.1.2HIV感染的婴儿(年龄<12个月)是TB患者密切接触者并接受TB调查显示没有活动性TB,强烈推荐接受TPT｡

4.1.3HIV感染的儿童(年龄≥12个月),即使无肺结核患者密切接触史,但生活在TB高传播风险的环境中,基于症状筛查不太可能有TB,强烈推荐接受TPT｡

4.1.4接受过TB治疗的HIV感染儿童有条件者推荐接受TPT｡

4.2排除活动性TB

4.2.1应根据临床症状对HIV感染的成人和青少年进行TB筛查｡未报告有发热､咳嗽､体重减轻或盗汗等症状者不大可能有活动性TB,无论是否接受ART,都强烈推荐接受TPT｡

4.2.2筛查有发热､咳嗽､体重减轻或盗汗任一症状者,排除活动性TB后,强烈推荐接受TPT｡

4.2.3建议为正在接受ART的HIV感染者提供胸片检查,如果无异常影像学表现者,有条件推荐TPT｡

4.2.4有与活动性TB患者密切接触史的HIV感染的婴儿和儿童,出现体重增幅不良､发热或咳嗽,应评估是否有TB和引起此类症状的其他疾病｡如果评估显示没有TB,则都强烈推荐接受TPT｡

4.3不良事件监测预防性治疗过程中发生不良事件的风险必须降到最低｡对于接受LTBI预防性治疗的患者,应在指定医疗机构进行监测｡医务人员应解释治疗的基本原理,并强调完成它的重要性｡如果接受TPT的患者在访视期外出现胃肠道反应､持续性的疲乏或虚弱､尿液加深､大便苍白或黄疸,应要求他们与医务人员联系,如不能咨询医务人员,一旦出现此类症状,应立即停止治疗｡

4.4停药指征在服药期间密切观察治疗对象的情况,有以下情况应停药处理:①完成规定的TPT疗程;②服药期间发生严重药物不良反应;③未规律服药或未坚持完成整个疗程;④治疗期间发现有活动性TB病灶｡

5、总结与建议

LTBI人群数量众多,对该类人群开展TPT是防控TB的重要措施,尤其对于TB的高危人群可大幅降低TB发病率｡目前存在LTBI诊断缺乏金标准､预防治疗方案不统一､预防措施宣传力度不够大等问题,难以推动该策略的实施｡另一方面,有关TPT的研究资料大部分来源于国外报道,WHO推荐的HIV感染者/AIDS患者适用的联合治疗方案均未在我国开展过随机对照试验的系统评价,缺乏循证医学依据｡另外,当前ART药物品种日益增多,与预防药物合并用药对彼此的影响研究并不深入,这也是部分HIV感染者难以开展TPT的排除条件之一｡

未来还需对新的ART药物与TPT药物之间的相互作用进行深入研究,扩大HIV感染者入选标准;其次,需要有足够的经济支持及经过培训的医务人员为HIV感染者提供咨询;另外应加强对化学性预防性治疗及免疫性预防治疗的研究,逐步推进乃至在高危人群中全覆盖该项预防措施;最后,在各地实施TPT前广泛开展小范围的试点试验,以增加对干预措施有效性及安全性的证据累积｡在高危人群中推广该预防性治疗策略的实施,在循证医学研究基础上制定指南｡

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基金资助:云南省张文宏专家工作站(202105AF150027); 云南省感染性疾病(艾滋病)临床研究中心子课题——HIV感染者结核病预防性治疗队列研究(202102AA310005-014);

文章来源:杨芳,黄琼,张云桂.HIV感染者开展结核病预防性治疗的研究进展[J].实用预防医学,2025,32(02):253-257.