精神分裂症是一种慢性迁延性精神疾病，好发于青壮年，临床上主要表现为感知觉、思维、情感、认知和行为等方面的障碍，以及精神活动与环境的不协调[1-2]。奥氮平是目前精神科常用的非典型性抗精神病药物之一，被广泛应用于精神分裂症和双相情感障碍的治疗[3]。与传统抗精神病性药物相比，其临床疗效佳，锥体外系不良反应发生率低，但奥氮平也存在一些常见的不良反应，包括口干、镇静、体重增加、代谢异常以及抗胆碱能症状等[4-6]。

奥氮平对多巴胺D1、D2、D4、5HT2A、5HT2C、5HT3、α-1肾上腺素能受体、组胺H1以及毒蕈碱受体亚型具有较高亲和力[7]。口服后在人体内被广泛代谢，葡萄糖醛酸化和细胞色素P450(CYP)介导的氧化是其主要代谢途径[8]。奥氮平主要通过葡萄糖醛酸转移酶代谢为OLA10-和4'-N-葡萄糖醛酸，通过含黄素的单加氧酶系统代谢为奥氮平N-氧化物，由CYP1A2的主要途径代谢为4'-N-去甲基奥氮平(DMO),由CYP2D6的次要途径代谢为2-羟甲基奥氮平[9]。奥氮平清除率在不同个体之间有4～10倍的差异[10-11],相同剂量的奥氮平在不同个体中血浆浓度差异很大。稳态奥氮平血浆谷浓度与临床疗效显著相关[12-13]。

2017版欧洲精神药物治疗药物监测指南强烈推荐对奥氮平进行治疗药物监测，治疗参考范围为20～80ng/ml, 实验室警戒浓度为100ng/ml[14]。既往研究提示性别、年龄、吸烟状态、合并用药以及遗传因素均是影响奥氮平药代动力学的因素[15]。近期有研究提出感染或炎症也是影响抗精神病药物血浆浓度的重要因素[16-18]。感冒是常见的一种感染，理论上，感染可能降低奥氮平代谢酶的活性，进而导致其血浆浓度升高，增加不良反应发生的风险。在临床工作中，医生需要根据患者感冒的进程适时调整奥氮平的剂量，为患者提供精准用药方案。然而目前文献中仍缺少中国汉族人群中感冒对长期住院精神障碍患者血浆奥氮平浓度影响的研究。因此，本研究对服用奥氮平治疗的精神障碍患者感冒前后的血浆药物浓度、不良反应发生情况及生物学检查等进行分析，探讨感冒对血浆奥氮平浓度及不良反应的影响，为临床合理应用奥氮平提供参考依据。

1、对象与方法

1.1 对象

本研究为回顾性研究，选取2020年2月至2022年9月就诊于北京回龙观医院服用奥氮平治疗且伴有感冒的86例精神障碍住院患者为研究对象，其中男性69例，女性17例。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合国际疾病分类第十版(International Classification of Diseases, ICD10)精神障碍的诊断标准；③符合《普通感冒规范诊疗的专家共识》(2012年)感冒的诊断标准；④服用稳定剂量奥氮平治疗2周以上，日剂量由主管医生决定；⑤感冒前后合并用药未改变；⑥感冒前和感冒期间均有监测血浆奥氮平浓度。排除标准：①合并脑器质性疾病、精神发育迟滞、癫痫、痴呆或严重肝肾疾病者；②药物以及酒精依赖者；③联合应用影响奥氮平代谢的药物，如CYP1A2的诱导剂卡马西平、苯妥英钠，CYP1A2的抑制剂氟伏沙明等；④监测的浓度非稳态谷浓度；⑤大量摄入咖啡者；⑥妊娠或哺乳期女性。本研究已获得北京回龙观医院伦理委员会审批(批件号：2019-51-科),所有患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。

本研究共纳入86例住院精神障碍患者，其中精神分裂症76例，双相情感障碍7例，其他精神障碍类型3例。其中男性69例(80.2%),女性17例(19.8%)。住院期间有29例吸烟(33.7%),57例不吸烟(66.3%)。具体一般人口学资料与临床信息见表1。所有患者服用的奥氮平均为口服制剂，日服药剂量为5～20mg, 临床医生根据患者状态调整剂量。感冒症状主要以鼻塞、咳嗽、流涕为主，其中3例WBC水平升高，22例发热，38例CRP水平升高。抗感冒药主要以莲花清瘟颗粒、复方氨酚烷胺片和布洛芬为主，均按药品说明书进行使用，平均用药时间为10.30±6.62天，均未联合应用抗菌药物。

表1患者一般人口学资料和临床信息

1.2 方法

1.2.1 数据提取

从医院的病历系统导出患者的一般人口学资料与临床信息，包括性别、年龄、体重、文化程度、婚姻状况、职业、吸烟状况、精神病诊断、病程、合并用药、感冒症状、感冒的时间、日服药剂量、血浆奥氮平浓度、实验室检查、不良反应以及处置措施等。

1.2.2 血浆奥氮平浓度的检测方法

采用高效液相色谱-串联质谱方法(HPLC-MS/MS)测定患者血浆奥氮平浓度。①血浆样品采集：通常是早上7:00至8:00(禁食12h后),用EDTA-K2抗凝管采集5ml空腹静脉血，于4℃、3000rpm离心10min, 收集血浆样品储存在-20℃冰箱待检测。②样品前处理：取血浆100μl于1.5mlEP管内，加入300μl内标工作液，涡旋混匀1min, 于4℃、14000rpm离心10min后，取上清液150μl进行HPLC-MS/MS定量分析。③色谱条件：流动相A:0.1%甲酸水溶液；流动相B:乙腈；梯度洗脱：色谱柱：phenomenex PhenylHexyl柱(50×4.6mm, 2.6μm)。④质谱条件：离子源：ESI源，正离子方式检测；扫描模式：MRM;奥氮平的检测离子对：313.2/256.2,奥氮平-d8的检测离子对：321.2/256.2。该方法线性范围为3.2～160ng/ml, 所有的精密度和准确度均<15%,最低检出限为0.4ng/ml。

1.3 统计处理

采用SPSS 25.0统计分析软件进行数据分析。对于所有计量资料，若符合正态分布，数据均以(均数±标准差)表示，若不符合正态分布，则用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示；对于所有计数资料，数据均以频数和百分数(%)表示。采用卡方检验、配对t检验、配对非参数检验进行不良反应发生率、感冒前后血浆奥氮平浓度、CRP等指标的比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 不同感冒时期血浆奥氮平浓度比较

2.1.1 感冒前与感冒期间血浆奥氮平浓度比较

感冒前平均血浆浓度为59.48±26.04ng/ml, 感冒期间平均血浆浓度为75.98±33.11ng/ml, 配对t检验结果显示，感冒期间血浆奥氮平浓度和剂量校正后的血浆浓度高于感冒前(t=-7.942,P<0.01;t=-8.763,P<0.01);奥氮平日剂量在感冒前和感冒期间的差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.1.2 感冒前后血浆奥氮平浓度的分布情况比较

根据奥氮平治疗参考范围的上限(80ng/ml)为界，其中感冒前，COLA>80ng/ml,n=23,占26.7%,COLA>100ng/ml,n=7,占8.1%;感冒期间，COLA>80ng/ml,n=36,占41.9%;COLA>100ng/ml,n=24,占27.9%。卡方检验结果显示，感冒期间血浆奥氮平浓度超过治疗参考范围上限值的比例高于感冒前(χ2=47.098,P<0.01)。

2.2 感冒前与感冒期间CRP、WBC水平的比较

感冒前CRP水平的中位数为1.76(0.75～3.30)mg/L,15例患者CRP水平高于正常参考范围，占23.1%;感冒期间CRP水平的中位数为4.42(1.37～10.78)mg/L,38例患者CRP水平高于正常参考范围，占58.5%。统计结果显示，感冒期CRP水平高于感冒前(Z=-4.852,P<0.01)。另外，WBC水平在感冒前和感冒期间的差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3 感冒期间新增不良反应发生情况与血浆奥氮平浓度的关系

本研究将感冒期间的血浆奥氮平浓度以80ng/ml为界限分成两组，对不良反应发生情况进行统计。其中COLA≤80ng/ml共50例，7例患者在感冒期间出现新增不良反应，约占14.0%;COLA>80ng/ml共36例，12例患者在感冒期间出现新增不良反应，约占33.3%。卡方检验结果显示，血浆奥氮平浓度超过80ng/ml组的不良反应发生率高于血浆奥氮平浓度低于80ng/ml组(χ2=4.545,P<0.05)。

表2感冒前后血浆奥氮平浓度、WBC和CRP水平变化情况

2.4 感冒期新增不良反应发生情况及处置措施

根据电子病历记录，86例精神障碍患者中有19例(22.1%)在感冒期间出现了不同类型的新增不良反应，其中以实验室检查结果异常(75.0%)为主，其次是自主神经性不良反应(21.4%)和神经性不良反应(3.6%)。针对新增的常见不良反应，临床采取对症治疗的策略。其中有4例患者甘油三酯水平升高，占21.1%,联合应用非诺贝特胶囊处置；3例患者发生窦性心动过速，占总病例数15.8%,临床医师给予联合应用阿替洛尔片进行处置1例患者血压升高、1例患者便秘和1例患者锥体外系综合征(表现为肌张力增高，坐立不安),分别联合应用卡托普利、便通胶囊和盐酸苯海索片进行处置。由于其他患者均表现为实验室检查结果略高于正常值上限，患者未出现明显临床症状，因此临床医师未给予处置。

3、讨论

感冒是一种常见的急性、自限性上呼吸道感染性疾病。本研究发现精神障碍患者在感冒期间的血浆奥氮平浓度、剂量校正的血浆浓度以及CRP水平高于感冒前；感冒期间血浆奥氮平浓度超过治疗参考范围上限值的比例高于感冒前；感冒期间血浆奥氮平浓度超过80ng/ml组的不良反应发生率高于血浆奥氮平浓度低于80ng/ml组。但本研究WBC水平在感冒前和感冒期间的差异无统计学意义。

本研究发现精神障碍患者在感冒期间的血浆奥氮平浓度以及剂量校正的血浆浓度高于感冒前。奥氮平化学性质和药理活性类似于氯氮平，本研究与文献中感染或炎症对氯氮平血浆浓度的影响基本一致[19-20]。例如，有研究报道，患者在发生严重的上呼吸道感染期间，氯氮平的代谢降低2～3倍，其血浆水平增加了约2倍[19]。其可能的机制是感冒或者感染期间，患者机体炎症水平较高，炎症过程中释放促炎细胞因子如IL-1β、IL-6,TNF-α,IFN-α,抑制与氯氮平代谢相关的CYP1A2酶的活性，从而导致氯氮平的血浆药物浓度升高[20]。另外，感染环境中药物转运体和其他代谢途径的改变也可能导致血浆药物水平升高[21]。

本研究还发现精神障碍患者在感冒期间的CRP水平高于感冒前。本研究与既往研究结果相似[22]。一项研究纳入286例12岁以下的儿童，其中138例呼吸道合胞病毒感染阳性，148例呼吸道合胞病毒阴性，通过评估感染对CRP血液学指标的影响，结果发现呼吸道合胞病毒感染患者的CRP水平显著高于非感染组[22]。一项回顾性研究发现，75%～93%的COVID-19患者CRP水平升高[23]。CRP是急性和慢性炎症最常见的炎症标志物之一，其受年龄、体重、吸烟状况、血脂水平和血压等因素影响[24]。CRP在感染或炎症的条件下呈现高表达的特点，作为一种急性期蛋白，在感染或炎症期间，血清中的CRP水平升高，某些细菌感染会使CRP浓度增加高达1000倍[25]。其可能的机制是炎症或感染过程中会释放细胞因子如IL-1β、IL-6,IL-6是CRP基因表达的主要诱导剂，感染或炎症治愈后，CRP值会在18～20时内呈指数下降，接近CRP的半衰期[25]。这可能是部分患者在感冒期间CRP水平升高的原因。

另外，本研究发现WBC水平在感冒前和感冒期间的差异无统计学意义。本研究结果与Scherf-Clavel等[24]的研究结果一致。该研究回顾性地分析了在感染或炎症期间接受喹硫平、利培酮、阿立哌唑和奥氮平治疗患者的WBC水平，结果发现炎症或感染可能导致血象发生改变，但WBC水平均在正常参考值范围内，未发生显著变化。另外，本研究也取得了一项系统综述的支持[26]。该研究通过对40例氯氮平水平升高的患者进行系统评价，结果发现在感染期间，25%～30%的患者其WBC水平未升高[26]。

血浆奥氮平浓度升高涉及的不良反应包括心血管系统、代谢内分泌系统、神经系统、消化系统和血液系统等。文献报道[6,27]奥氮平最常见不良反应是代谢紊乱(如体重增加、高血糖、血清胆固醇和甘油三酯水平升高)、高催乳素血症、直立性低血压、镇静和抗胆碱能不良反应(便秘、口干)。奥氮平会引起血糖升高和高脂血症，而高血糖和感染率的增加密切相关[28]。本研究发现，血浆奥氮平浓度超过80ng/ml组的不良反应发生率高于血浆浓度低于80ng/ml组。本研究结果与许怀丽等的[29]研究结果基本一致。在一项纳入100例精神分裂症患者的观察性研究中发现，奥氮平的药物血浆浓度与不良反应呈正相关[29]。但这两者的关系需谨慎解释。其一，血浆浓度高并不一定意味着不良反应发生率高，也可能提示患者有较低的药物代谢和清除能力。其二，血浆浓度与不良反应并非直接线性关系，不良反应可能受患者个体差异以及合并用药等因素的影响。根据UKU精神科药物不良反应量表分类，本研究中的患者以实验室检查结果的异常和自主神经性不良反应为主，神经性不良反应和精神性不良反应较少。考虑可能与感冒期间奥氮平的合并用药有关[30]。如感冒前使用盐酸苯海索可能会掩盖感冒期间发生的运动障碍。

在本研究中，感冒药主要以莲花清瘟颗粒、复方氨酚烷胺片和布洛芬为主。其中有35例患者(40.7%)使用了复方氨酚烷胺片，该药的主要成分为对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、人工牛黄、咖啡因、马来酸氯苯那敏等。目前研究表明，只有咖啡因为CYP1A2酶的抑制剂会对血浆奥氮平浓度的升高而产生一定影响[31]。因为咖啡因和奥氮平同时由CYP1A2酶代谢，两者可能产生竞争性抑制从而引起血浆奥氮平浓度升高。因此，导致血浆奥氮平浓度升高的原因很可能是复方氨酚烷胺片中含有的咖啡因成分。另外，没有证据表明抗精神病药与莲花清瘟颗粒同服或与布洛芬同服存在药物相互作用。

本研究存在一些局限性，首先，本研究未对感冒的精神障碍患者进行细菌和病毒检测以及肺部的放射学评估；其次，本研究为回顾性研究，未能获得患者临床疗效的详细数据；另外，本研究涉及的病例数有限，未来仍需继续收集更多前瞻性、大样本的数据，进一步阐述感冒、奥氮平血浆浓度以及不良反应发生率三者之间的相关性，为临床医生治疗决策提供更多循证依据。

综上所述，感冒期间精神障碍患者的血浆奥氮平浓度以及不良反应发生率均明显升高。因此，临床医生在精神障碍患者发生感冒时，应结合奥氮平治疗药物监测数据以及生化检查对患者进行个体化的剂量调整；当感冒康复后，也应及时恢复到之前的奥氮平剂量，这样可以降低不良反应的发生风险。

参考文献:

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[29]许怀丽,梁灵君,李庆伟,等.抗精神病药奥氮平不良反应与血药浓度的关系[J].临床合理用药,2024,17(7):172-173+177

基金资助:北京市科技计划首都临床诊疗技术研究及示范应用项目(编号:Z191100006619020);首都卫生发展科研专项(编号:CFH 2024-1-2131);

文章来源:桑旭芳,马泊涛,齐思远,等.感冒对住院精神障碍患者血浆奥氮平浓度的影响[J].中国健康心理学杂志,2024,32(10):1447-1452.