急性脑梗死是常见的神经血管性疾病，高致残/致死率是其重要特点之一，发病后致死/致残率较高[1]。该病可导致局限性脑组织缺血性坏死或软化，主要由脑部血液循环障碍引起，以中老年患者多见，其症状包括突发性头痛、面部表情呆滞、言语困难、肢体无力或麻木等，早期有效干预至关重要。目前本病以改善脑血循环（如血管再通、改善侧支循环、抗血小板及抗凝等）为核心的各种治疗措施，旨在挽救梗死灶周围出现功能异常但仍有救治机会的神经组织，最大限度保护神经功能[2]。同时，由于血管再通时间窗的限制及抗血小板、抗凝等易导致出血风险增加，改善侧支循环药物在急性脑梗死的治疗中有着举足轻重的地位。丁苯酞为国内研制的新型药物，具有促进脑血流供应和神经元代谢功能等作用，是适用于急性脑梗死的改善侧支循环药物[3]。清开灵注射液属于中药注射液，主要用于治疗火毒内盛导致的中风偏瘫、神昏等，可起清热解毒、醒神开窍之效[4]。故而本研究针对急性脑梗死患者采用清开灵注射液联合丁苯酞治疗。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2022年12月—2023年12月秦皇岛市工人医院收治的88例急性脑梗死患者，其中男58例，女30例；年龄42～74岁，平均（56.39±8.34）岁；神经功能缺损程度：中度41例，中重度47例；发病至就诊时间6～44 h，平均（20.45±6.27)h。本研究经秦皇岛市工人医院伦理委员会审批通过。

纳入标准：（1）满足急性脑梗死诊断标准[5];(2）无精神类疾病及明显意识障碍；（3）就诊时间在发病48 h内；（4）年龄40～75岁；（5）自愿签订知情同意书；（6）无丁苯酞使用禁忌证；（7）既往无脑血管意外史及脑外伤史。

排除标准：（1）伴有活动性出血或出血倾向；（2）孕期或哺乳期女性；（3）脑梗死恢复期；（4）合并肝肾、心肺、造血系统等严重原发疾病；（5）就诊时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分<5分，或>20分；（6）对清开灵注射液中任何成分过敏；（7）腔隙性脑梗死、脑出血等其他卒中临床类型；（8）存在脑肿瘤、脑部变性、脑部感染性疾病等。

1.2药物

清开灵注射液由山西太行药业股份有限公司生产，规格10 m L/支，产品批号2211134、2306082；丁苯酞氯化钠注射液由石药集团恩必普药业有限公司生产，100 m L∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g，产品批号20221036、20230715。

1.3分组和治疗方法

按随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，每组各44例。其中对照组男31例，女13例；年龄42～74岁，平均（55.82±8.61）岁；神经功能缺损程度：中度22例，中重度22例；发病至就诊时间6～44 h，平均（20.74±6.48)h。治疗组男27例，女17例；年龄43～73岁，平均（57.01±8.17）岁；神经功能缺损程度：中度19例，中重度25例；发病至就诊时间6～41 h，平均（20.13±6.09)h。两组患者基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

所有患者均进行积极控制血压、血糖、体温等危险因素，监测生命体征，改善脑血循环，维持呼吸道通畅等相同的综合处理。对照组静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液，100 m L/次，滴注时间≥50 min/次，2次/d。治疗组在对照组治疗基础上静脉滴注清开灵注射液，40 m L加入生理盐水250 m L中充分稀释，1次/d。两组疗程14 d。

1.4疗效判定标准[6]

基本痊愈：神经功能缺损减轻≥90%，无病残情况；显著进步：46%≤神经功能缺损减轻<90%，病残情况为至少部分生活自理；进步：18%≤神经功能缺损减轻<46%；无变化：神经功能缺损减轻/加重<18%；恶化：神经功能缺损加重≥18%。

总有效率=（基本痊愈例数+显著进步例数+进步例数）/总例数

1.5观察指标

1.5.1相关评分

情绪和社会功能障碍量表（ESDQ）评分：涵盖情绪失控、无助、愤怒、淡漠等6个维度共27个条目，每个条目依次赋值1～5分，总分范围27～135分，得分越高则情绪和社会功能障碍越明显[7]。NIHSS：用以评价神经功能缺损状况，包含共济运动、构音障碍、凝视、肢体运动等15个评分项目，在0～42分的评分范围内，评分越高则缺损越严重[8]。

1.5.2凝血酶–抗凝血酶复合物（TAT)

以化学发光法及Immulite 1000型化学发光免疫分析仪（美国Siemens公司）检测TAT水平，按试剂盒（购自上海冠东生物科技有限公司）说明书步骤操作进行。

1.5.3血小板参数

使用BC-5000型血细胞分析仪（迈瑞医疗国际有限公司）测定血小板平均体积（MPV);AG 800型血小板聚集仪（山东泰利信医疗科技有限公司）检测血小板聚集率（PAg T），诱导剂为花生四烯酸。

1.5.4血清学指标

治疗前后采集患者3 m L肘静脉血，并制备血清标本；使用cobas 6000型生化分析仪（德国ROCHE公司）分别以酶循环法和免疫比浊法检测血清同型半胱氨酸（Hcy）、C反应蛋白（CRP）水平，试剂盒购自浙江伊利康生物；使用Spectra Max 190型酶标仪（美国Molecular Devices公司）以分光光度法测定血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，试剂盒均由北京九强生物提供；以酶联免疫法测定血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，试剂盒均购自上海康朗生物；均按说明书要求操作进行。

1.6不良反应观察

记录药物不良反应情况，如转氨酶升高、腹部不适、皮疹等。

1.7统计学分析

处理数据使用SPSS 28.0统计软件包，计量资料、计数资料分别以、百分比表示，分别行t、χ2检验。

2、结果

2.1两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率是95.45%，显著高于对照组的81.82%(P<0.05），见表1。

2.2两组ESDQ评分、NIHSS评分比较

治疗后，两组ESDQ评分、NIHSS评分均显著降低（P<0.05）；治疗后，治疗组ESDQ评分、NIHSS评分低于对照组（P<0.05），见表2。

表1两组临床疗效比较

与对照组比较：*P<0.05。

表2两组ESDQ、NIHSS评分比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

2.3两组TAT和血小板参数比较

治疗后，两组TAT和血小板参数MPV、PAg T均较同组治疗前显著降低（P<0.05）；治疗后，治疗组TAT、MPV、PAg T低于对照组（P<0.05），见表3。

2.4两组血清Hcy、CRP、SOD、NSE水平比较

治疗后，两组血清Hcy、CRP、NSE水平均显著降低，而血清SOD水平均显著上升（P<0.05）；治疗后，治疗组血清Hcy、CRP、SOD、NSE水平改善优于对照组（P<0.05），见表4。

表3两组TAT和血小板参数比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表4两组血清Hcy、CRP、SOD、NSE水平比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

2.5两组不良反应比较

对照组发生轻度转氨酶升高、腹部不适各1例，不良反应发生率是4.55%；治疗组则出现轻度转氨酶升高、腹部不适、皮疹各1例，不良反应发生率是6.82%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3、讨论

近年来，我国脑血管病发病率上升趋势明显，这与人民生活水平的提高、四体不勤长期嗜食肥甘厚味有着密切关联。急性脑梗死作为占脑血管病69.6%～70.8%的常见病，对国民健康的危害程度不容忽视[9]。该疾病的特点包括突发性起病、症状急剧加重、病程迅速进展等，其发病机制复杂，主要包括血栓形成、脑血流灌注减少、神经细胞死亡等过程。其中，血栓形成是急性脑梗死的主要原因之一，当动脉内皮受损或存在动脉粥样硬化斑块时，血液中的血小板会黏附在受损部位并释放促凝因子，导致血管内形成血栓，进而引起脑血管阻塞；同时，当脑血管受到缺血、缺氧或其他损伤时，会使脑血流减少，脑细胞无法获得足够的氧气及营养供应，引发细胞凋亡和坏死；此外，脑梗死发生后，不仅会导致脑功能障碍，还会引发炎症反应、钙离子浓度异常、兴奋性神经递质异常释放、活性氧过度产生等一系列改变，加剧脑损伤程度[10]。针对上述病理生理过程，以逆转缺血半暗带为目标、恢复血流灌注为主的治疗方案，在减少梗死面积及最大限度减少后遗症和残疾方面取得了较满意效果。

近年来，丁苯酞在急性脑梗死的治疗中备受关注，其作为人工合成的消旋正丁基苯酞，可通过改善脑能量代谢、降低细胞内钙浓度、抗炎和抗氧化、改善侧支循环、抗脑血栓形成等多个环节阻断急性脑梗死的病理过程，发挥较强的抗脑缺血作用[11-12]。1项Meta分析显示，对于急性脑梗死患者，丁苯酞注射液治疗可在神经功能和日常生活能力方面获得较大改善，且无严重不良反应[13]。由于单纯化学药治疗存在临床治愈率低、不良反应明显、后遗症遗留、耐药性等不足，当前对于急性脑梗死的研究愈加关注中医药的联合应用。中医学中，急性脑梗死归为“中风病”范畴，其以痰瘀阻络、脑失所养为根本病机。多由于外感风邪，饮食不节，内伤积损，聚湿生痰，痰湿生热，随气火上逆，风火痰热内盛，窜犯络脉，进而蒙蔽清窍；加之痰瘀互结，气血失常，体内蕴积过多而为毒，进一步损伤脑络。因此，火毒内盛为急性脑梗死的常见病因，治宜“清热解毒、通腑开窍”。清开灵注射液为中药清热剂，以金银花、珍珠母、水牛角、板蓝根等中药为主要组分，是在安宫牛黄丸基础上研究而成，恰中急性脑梗死火毒内盛证之核心病机要点，可发挥清热泻火、平肝熄风、凉血解毒、镇静安神、化痰通络、开窍醒脑等功效。现代药理学研究表明，清开灵注射液含有多种活性成分，可能通过抑制血小板聚集、减少过氧化脂质生成、加快脑血管内皮细胞修复、抗炎、改善血液循环、抑制神经细胞凋亡等多靶点作用，在脑血管疾病中发挥治疗效果[14-15]。1项系统评价显示，在西医常规治疗基础上，加用清开灵注射液能减少炎性因子产生、降低全血黏度、抑制血小板胞浆内-α颗粒膜上糖蛋白CD62P的表达，进而有效抗脑缺血、控制神经功能损害，促进疾病转归，且较为安全[16]。本研究中，与对照组（81.82%）相比，治疗组总有效率（95.45%）明显上升，且治疗后ESDQ、NIHSS评分均较对照组显著更低；提示与单用丁苯酞相比，联合使用清开灵注射液能进一步提高急性脑梗死患者的疗效，促进神经功能损害及情绪和社会功能障碍减轻。另外，经药物不良反应观察发现，患者的药物不良反应并未随清开灵注射液的加入而明显上升。

凝血功能异常和血小板活化是引发急性脑梗死的重要因素之一。TAT是一种在凝血和抗凝血系统间起关键作用的蛋白复合物，急性脑梗死发生时，凝血和抗凝血系统的失衡导致TAT高表达，可促进血栓形成，加剧脑血管阻塞和脑缺血[17]。MPV、PAg T均为血小板参数，二者的增加与脑梗死病理生理过程中炎性介质释放、血小板过度激活有关，血小板体积增大、聚集率增高，可影响血液黏稠度，加重血栓形成风险，进而影响脑组织血液灌注[18]。Hcy是一种重要的硫氨基酸，其表达水平受遗传、饮食习惯、生活方式等多种因素影响，高水平Hcy可诱导血管内皮细胞损伤、炎症反应激活和细胞凋亡等一系列不良影响，这些都与急性脑梗死的发病和发展密切相关[19]。CRP为急性反应蛋白，在急性脑梗死发作后会显著升高，为疾病诊断和预后评估提供了可靠依据；除此之外，CRP还可促进炎症反应的发生，帮助清除体内病原体和损伤物质[20]。SOD是一种重要的抗氧化酶，能清除自由基，并维持细胞内的氧化还原平衡，脑梗死引起的氧化应激反应致使SOD的活性受到调控，表达下降，从而对脑组织的保护作用减少[21]。NSE是一种细胞内酶，主要存在于神经元和神经内分泌细胞中，脑梗死患者由于供血不足造成大面积脑组织缺血缺氧，神经元会发生严重损伤甚至坏死，导致NSE释放增加，而NSE又会进一步加剧炎症反应、细胞凋亡、自由基损伤等病理生理变化，形成恶性循环，故其表达水平可反映神经元损伤程度[22]。本研究中，治疗后治疗组TAT、血小板参数（MPV、PAg T）及血清Hcy、CRP、NSE水平均显著低于对照组，血清SOD水平则较对照组明显更高；提示在丁苯酞治疗基础上加用清开灵注射液，能在抗血栓形成及减轻神经元损害方面获得更突出优势，利于病情恢复。

综上所述，清开灵注射液联合丁苯酞治疗急性脑梗死具有较好的临床疗效，能有效抗血栓形成、缓解炎症和氧化应激损害，保护神经元，促进患者神经功能、情绪和社会功能障碍恢复，值得临床推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

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文章来源:张翠云,么蕊,陈宏,等.清开灵注射液联合丁苯酞治疗急性脑梗死的临床研究[J].现代药物与临床,2024,39(08):2012-2017.