中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis,TEN）是一种严重皮肤病，表现为大片红斑水疱、表皮剥脱和黏膜损害，伴有系统功能紊乱。常由药物诱发，常见药物主要是抗惊厥药（卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英等）、非甾体抗炎药（布洛芬、萘普生、双氯芬酸等）、抗生素类（β-内酰胺类、氟喹诺酮类、红霉素等）、磺胺类（复方新诺明、磺胺嘧啶等）、抗痛风药（别嘌醇）等[1,2]。TEN发病急骤，进展迅速，死亡率高。现报道1例疑似哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他丁、左氧氟沙星致TEN的病例，并复习相关文献，以加强临床对此类不良反应的重视。

1、病例概况

患者，男，45岁。因“前交通动脉瘤破裂术后17天”于2017年9月1日入院。入院诊断：前交通动脉瘤破裂术后、脑积水、右侧额颞部硬膜外血肿、坠积性肺炎。入院后给予单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液、奥拉西坦注射液、呋塞米注射液、氨溴索注射液、注射用奥美拉唑钠、肠内营养乳剂等营养神经、脑保护、祛痰、抑酸护胃、营养补充等对症支持治疗，予以注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠2.5 g，静脉滴注,每天2次（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，规格：0.625 g/瓶；批号：70519001）抗肺部感染治疗。9月14日，患者病情加重，咳大量黄黏痰，发热，最高体温38.2℃。9月15日，痰培养及药敏回报大肠埃希菌（ESBL+），遂换用敏感抗生素注射用亚胺培南西司他丁钠500 mg,静脉滴注，每天3次(杭州默沙东制药有限公司，规格：500 mg/瓶；批号：N008480)抗感染治疗。9月16日，患者四肢出现红色斑丘疹，伴瘙痒，逐渐蔓延至躯干、胸背部、颈部。考虑为亚胺培南西司他丁钠过敏所致，遂停用该药，并临时给予氯雷他定口腔崩解片10 mg，口服，每天1次,地塞米松磷酸钠注射液5 mg立即静脉推注，盐酸异丙嗪注射液50 mg立即肌内注射抗过敏治疗，皮疹稍有好转。9月17日患者出现发热，热峰38.0℃，全身皮疹范围扩大，伴手指、脚趾及嘴唇水肿，予地塞米松磷酸钠注射液5 mg立即静脉推注，葡萄糖酸钙注射液1 g立即静脉推注，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg立即静脉滴注治疗；考虑患者仍需控制肺部感染，予乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.6 g，静脉滴注，每天2次（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，规格：100 mL:0.3 g/瓶，批号：170505）抗感染治疗。9月18日患者再次新发皮疹，表现为全身密集水肿性红斑，皮损症状加重，背部见散在水疱及糜烂面，尼氏征阳性，口腔有酵母样菌丝生长，立即停用左氧氟沙星，并予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，静脉滴注，每天2次，葡萄糖酸钙注射液10 mL静脉推注，每天1次；氯雷他定片10 mg，口服，每天1次，糠酸莫米松乳膏外涂红斑处，夫西地酸乳膏外涂糜烂处等抗过敏及对症支持治疗。9月20日患者皮疹较前无明显变化，口腔见糜烂面，颈背部、腰部、肩胛区多处皮肤破溃，予氯化钠100 mL+维生素B12注射液2.5 mg+盐酸利多卡因注射液0.1 g+地塞米松磷酸钠注射液5 mg口腔擦洗，紫草油涂患处等对症治疗，皮肤科建议给予丙种球蛋白治疗，但患者因经济原因拒绝，故继续予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注，每天2次治疗。9月22日皮疹颜色逐渐转为暗红，皮损逐渐增多，全身多处皮肤破溃及散在小水疱，背部水疱破溃见片状糜烂面，皮损累及体表面积约60%，最终诊断：中毒性表皮坏死松解症，继续给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静脉滴注，每天1次、注射用泮托拉唑钠80 mg静脉滴注，每天1次、富马酸酮替芬分散片1 mg口服，每天2次、莫匹罗星软膏外涂、复方氯己定含漱液漱口、滑石粉撒于消毒床单上保护皮肤黏膜、肠内营养支持和维持水电解质平衡等治疗。9月30日，患者胸腹部及头部皮疹明显消退，伴广泛皮屑覆盖，双下肢有散在暗红色皮疹，范围较前进一步减少，背部可见新生皮肤覆盖，皮肤破溃处明显好转。停用甲泼尼龙，换用地塞米松磷酸钠注射液10 mg静脉滴注，每天1次。10月8日，患者全身皮疹已消退，皮肤破损处已结痂，地塞米松磷酸钠注射液减量至5 mg静脉滴注，每天1次。10月10日，整体好转，换为醋酸泼尼松片30 mg口服，每天1次。10月12日患者出院。

2、国内外文献分析

检索发现，国内外均有哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他丁、左氧氟沙星致TEN的病例报道。其中左氧氟沙星致TEN的病例报道有9例（国内1例，国外8例），潜伏期最短3 h，最长达11 d；经过液体复苏、抗感染、系统性免疫调节治疗后6例好转、3例死亡[3,4,5,6,7,8,9,10,11]。哌拉西林他唑巴坦致TEN的病例报道5例（国内4例，国外1例），潜伏期6 h～17 d，经对症支持、抗过敏、抗感染、系统免疫调节等治疗后，2例死亡、3例好转[12,13,14,15,16]。亚胺培南西司他丁致TEN的病例报道2例（国内），潜伏期为1～3 d，经对症支持、抗感染、系统免疫调节等治疗后2例均好转[17,18]。综上，上述抗菌药物所致的TEN发病率虽然低，但其预后差，死亡率高，患者出皮疹前后大多有发热病史，皮疹进展快，口、鼻、眼、生殖器黏膜常受累，治疗措施主要是及时停用致敏药物、抗过敏、抗感染，系统性免疫调节、营养支持等对症治疗，其中系统性免疫调节的常用药物是单用或联合使用糖皮质激素和免疫球蛋白。

3、讨论

TEN和stevens-Johnson综合征（SJS）的鉴别主要根据其所累及皮肤黏膜面积分类，剥脱的体表面积<10%者称SJS；介于10%～30%者称重叠的SJS/TEN;>30%者称TEN[19]。本例患者诊断TEN明确：(1)发病前有明确用药史；(2)皮疹突然发生，进展快，4 d左右达高峰，口腔见糜烂面，全身多处皮肤破溃剥脱；(3)尼氏征阳性；(4)有发热症状；(5)皮疹以弥漫红斑上松弛性水疱、表皮剥脱为主要表现，表皮剥脱体表面积约60%（大于30%）。

3.1 TEN与抗菌药物的相关性

根据我国药品不良反应关联性评价的原则，导致该患者TEN的可疑药物，初步认定为注射用哌拉西林他唑巴坦、注射用亚胺培南西司他丁钠和乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，可能原因：(1)该患者自述既往无药物过敏史，出疹前曾使用过单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液、奥拉西坦注射液、呋塞米注射液、氨溴索注射液、肠内营养乳剂、注射用奥美拉唑钠等药物治疗，除奥美拉唑外，其余药品说明书均没有大疱性皮疹、Stevens-Johnson综合征/TEN（罕见）的不良反应报告，且患者病情稳定后再次使用未出现新发皮疹，故上述药物与TEN可能无关。(2)引起TEN的药品中，高风险诱发的有别嘌醇、卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英钠、昔康类非甾体抗炎药、磺胺类抗生素；中度风险诱发的有β-内酰胺类抗生素、大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、醋酸型非甾体抗炎药[12]。该患者使用注射用哌拉西林他唑巴坦14 d(09.01～09.14）后换用注射用亚胺培南西司他丁钠，换药1 d后出现皮疹，结合有亚胺培南西司他丁致TEN发生潜伏期为1～3 d的病例报告[17,18]，以及有哌拉西林他唑巴坦致TEN发生潜伏期长达17 d的病例报告[12]，故从用药时间来看，皮疹由哌拉西林他唑巴坦和注射用亚胺培南西司他丁钠引起可能性大。(3)患者换用乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液1 d后再次出现新发皮疹，皮疹加重，除先前皮疹仍在进展外，亦不排除患者在变态反应应激状态下，乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液进一步刺激TEN发生、进展。(4)查阅药品说明书，注射用哌拉西林他唑巴坦、注射液用亚胺培南西司他丁以及乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液说明书均有大疱性皮疹、Stevens-Johnson综合征/TEN（罕见）的不良反应；国内外有哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他丁、左氧氟沙星引起TEN的病例报道[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]。因此依据以上理由，可判定注射用哌拉西林他唑巴坦、注射用亚胺培南西司他丁钠为引起该患者出现药疹的可疑药物，且与乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液存在多重药物过敏可能，二次致敏发展为TEN。

3.2 TEN的发病机制

TEN的发病机制尚不完全明确，目前研究认为主要与以下因素有关：(1)免疫反应：药物与体内主要组织相容性复合体分子(major histocompatibility complex,MHC)结合，导致CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CD8+CTLs)克隆性增殖，渗入皮肤，产生一系列可溶性因子，如可溶性人相关因子凋亡配体(sFasL)、穿孔素和颗粒酶，诱导表皮角质形成细胞凋亡与坏死[20,21]。(2)遗传易感性：特定的人类白细胞抗原(human luekocyte antigen,HLA)基因与发病具有潜在的相关性；如在亚洲人群中HLA-B*1502基因与卡马西平、苯妥英钠所导致的TEN高度相关[22]，在汉族人群中HLA-B*5801与别嘌醇所致的TEN有关[23,24]。

哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他丁、左氧氟沙星引起TEN的机制尚不明确，可能机制为药物或药物代谢产物为半抗原，进入血液循环后与表皮细胞的蛋白质结合成为抗原，使T细胞致敏。当机体再次接触时即释放淋巴因子，使皮肤出现渗出、水肿、细胞浸润等炎症反应，出现红斑、大疱、表皮剥脱等症状[25]。

3.3 TEN的治疗措施

TEN的治疗包括：尽早停用致敏药、加强支持治疗、皮肤黏膜对症处理，不推荐预防性使用抗生素，但有确切感染时应根据细菌培养和药敏结果选择有效但不致敏的抗生素。除了一般治疗，系统性治疗药物主要有糖皮质激素、静注人免疫球蛋白(intravenous immunogloblin,IVIG)、环孢素等。

糖皮质激素是最早用于治疗TEN的药物，但人们对糖皮质激素的应用一直持有争议，支持者建议早期大剂量使用以抗炎及抑制免疫应答[26]，反对者则认为其会增加感染、胃肠出血等并发症风险[27]；因此，糖皮质激素在使用的过程中应严密监测。有指南推荐早期（72 h内）全身使用糖皮质激素（推荐等级B）：泼尼松龙1～2 mg/kg/d或地塞米松8～16 mg/d，待病情稳定后逐渐减停药物，总疗程7～10 d；或甲强龙500～1000 mg/d或地塞米松100 mg/d连续3 d给药[28]。

多项临床研究证明了免疫球蛋白的有效性，高浓度的正常免疫球蛋白具有抗Fas活性的作用，从而抑制Fas-FasL介导的细胞凋亡。但近期一项纳入96项研究（共3 248例患者）的Meta分析结果显示，接受IVIG治疗的患者生存率并不比单纯接受支持治疗患者的生存率高[29]；近年来国内学者回顾性分析发现，糖皮质激素与IVIG联合治疗，能够缩短皮损控制时间和住院时间[30,31]；相互矛盾的研究结果可能与分析方法的局限性有关，应谨慎对待。

本例患者因经济原因未选择IVIG治疗，临床在皮疹出现的第2天积极给予糖皮质激素甲强龙80 mg/d（随病情好转逐渐减量）、加强皮肤黏膜护理、肠内营养支持和维持水电解质平衡等治疗措施，约26 d后患者皮肤创面逐渐好转愈合出院。该病例能成功治愈原因可能除了与及时发现并停用可疑药物、积极对症支持治疗、免疫抑制治疗启动及时足量有关外，还与患者平素体质较好、基础疾病少等自身原因也有一定关系。

鉴于TEN的高病死率，临床要重视哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他丁、左氧氟沙星可能引起的皮疹，用药前应详细询问患者过敏史，若发生皮疹应立即停用致敏药物，并对症处理，换用其他致敏率低的药物。对发生TEN的不良反应予以重视，及时、准确诊断并予以规范处置，减少住院时间、降低病死率。

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