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曲前列尼尔治疗重症特发性肺动脉高压患儿的短期临床效果和安全性

2021-11-16 262 上传者：管理员

摘要：目的评价曲前列尼尔治疗重症特发性肺动脉高压(IPAH)患儿的短期临床效果和安全性。方法收集2018年5月至2020年12月就诊于首都医科大学附属北京安贞医院小儿心脏中心年龄<18周岁的16例短期持续皮下泵入曲前列尼尔治疗的重症IPAH患儿的临床资料进行回顾性分析。收集其病史、临床症状、治疗策略及随访数据,比较随访及基线时的相关临床指标,观察不良反应发生情况。结果入组患儿年龄为(9±5)岁,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级11例、Ⅳ级5例,在为期(68±34) d的随访中,患儿心功能明显改善,Ⅱ级15例、Ⅲ级1例。患儿随访时B型脑钠肽、三尖瓣反流最大峰值速度、三尖瓣反流压差、主肺动脉内径与主动脉根部内径比值、右心室前后径与左心室舒张末期内径比值均较基线时明显下降[(135±98) ng/L比(380±353) ng/L、(426±58) cm/s比(467±49) cm/s、(73±19) mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)比(88±19) mm Hg、(1.32±0.22)比(1.62±0.47)、(0.6±0.3)比(0.9±0.6)],差异均有统计学意义(均P <0.05)。起始用药5 d内,2例患儿诉输注部位疼痛,3例诉间断头痛,2例表现为面部潮红,调整用药剂量及对症支持治疗后均能耐受,无患儿因无法耐受而终止治疗。结论曲前列尼尔治疗重症IPAH患儿安全有效,且耐受性良好。

关键词：
儿童
曲前列尼尔
治疗药物
特发性肺动脉高压
肺血管疾病
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特发性肺动脉高压(IPAH)是指没有明确原发病和家族史，以肺动脉压力、肺血管阻力进行性升高为特征的肺血管疾病[1,2]。根据注册登记研究，IPAH是儿童最常见的肺动脉高压(PAH)类型之一[3]。在PAH靶向治疗时代之前，儿童IPAH的预后极差，诊断后中位生存时间仅10个月，随着靶向治疗药物的发展，IPAH患儿的预后有了明显改善，5年生存率可达到70%以上[4,5]。目前推荐根据危险分层决定个体化的诊疗方案，对于重症即高危或快速进展性PAH患儿，均建议持续静脉/皮下前列环素类似物基础上进行联合治疗[6]。曲前列尼尔作为我国目前临床上唯一的静脉/皮下用前列环素类似物，已有国外学者证实其在儿童PAH治疗中的有效性及安全性[7,8,9,10,11]，但是关于曲前列尼尔在重症IPAH患儿中的应用经验较少。本研究旨在初步评估短期持续皮下泵入曲前列尼尔治疗重症IPAH患儿的短期临床效果及安全性。

1、对象与方法

1.1对象

收集2018年5月至2020年12月于首都医科大学附属北京安贞医院小儿心脏中心确诊为重症IPAH、年龄<18岁的16例接受短期持续皮下泵入曲前列尼尔治疗的住院患儿的临床资料进行回顾性、开放性、观察性研究。所有患儿均符合2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会制定的PAH诊断和治疗指南中关于PAH的诊断标准[1]:静息状态下右心导管检查平均肺动脉压>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，肺毛细血管楔压≤15 mm Hg，肺血管阻力>3 WU;同时排除其他继发因素导致的PAH。因为曲前列尼尔目前在国内还没有明确的适应证，所以在治疗入选病例阶段严格遵循患者自愿和知情同意原则，患儿监护人均于用药前签署了知情同意书。本研究方案通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会审核批准(2021029X)。

1.2临床资料收集

除人口学资料外，另对所有入组患儿行体格检查[纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级]、胸部X线片、6 min步行距离(6MWD)(7岁以上可配合且心功能允许的患儿)及实验室检查，收集并录入相应指标。

1.3心导管检查检测

在基础麻醉或局部麻醉下对所有患儿进行规范的左、右心导管检查，连续测定其压力:腔静脉压、右心房压、肺动脉压、肺毛细血管楔压、主动脉压，并检测各心腔及大血管血氧饱和度等，通过Fick法计算肺循环血流量、体循环血流量、肺循环阻力、体循环阻力、肺循环阻力指数等血流动力学参数，且进行急性肺血管扩张试验。

1.4超声心动图

所有图像均严格遵守超声心动图检查指南[12,13]，由经验丰富的超声检查人员监督，经胸使用荷兰Philips IE33超声心动图仪，探头S5-1，频率2～4 MHz获得，采集图像时连接同步肢体导联心电图，必要时嘱患者左侧卧位，以显示所观察部位图像最清晰为准。将所获得图像均存储于移动硬盘上，后续统一测量分析。为减少误差，所有数据均取3个心动周期测量值的平均值。记录主动脉根部内径、主肺动脉内径，右心室前后径、左心室舒张末期内径、左心室射血分数、三尖瓣反流峰值速度、三尖瓣反流压差等。

1.5治疗方法

所有患者均接受强心、利尿等基础治疗，PAH特异性治疗均为内皮素受体拮抗剂(波生坦/安立生坦)联合5-磷酸二酯酶抑制剂(西地那非/他达拉非)治疗。根据最新欧洲儿童PAH的诊断和治疗指南推荐，所有患者风险分层均为高危状态[6]，故加用曲前列尼尔注射液三联治疗。通常选择腹部或上臂，应用美国美敦力胰岛素注射泵皮下持续泵入，初始剂量1.25或2.5 ng/(kg·min)，每12～24小时调整1次剂量，每次增加1.25 ng/(kg·min)，出院时目标剂量为20 ng/(kg·min)。密切监测患儿的血压，记录不良反应，随时根据患儿的耐受情况调整剂量。

1.6随访

患儿达到目标或耐受剂量且病情平稳时，予以带药出院，建议患儿出院后1～3个月门诊定期随访，并记录出院后首次复查日期、曲前列尼尔维持剂量、不良反应、实验室检查、超声心动图检查数据及6MWD。

1.7统计学方法

应用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。对所有数据进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以表示、治疗前后比较采用配对样本t检验;非正态分布者以M(P25,P75)表示，治疗前后比较采用配对样本的Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般情况

16例IPAH患儿中男6例、女10例，年龄(9±5)岁，体质量(33±15) kg，体表面积(1.1±0.4) m2,NYHA心功能分级Ⅲ级11例、Ⅳ级5例，临床症状:9例(56.2%)患者因晕厥检查发现PAH、13例(81.2%)既往表现为活动耐量下降、3例(18.8%)伴有反复水肿，B型脑钠肽(BNP)为(380±353) ng/L。所有入组患儿应用曲前列尼尔前均进行了标准的心导管检查，结果显示:混合静脉血氧饱和度69.7%(64.7%,73.6%)，混合动脉血氧饱和度96.1%(93.6%,98.2%)，右心房压力(11±5) mm Hg，平均肺动脉压(82±12) mm Hg，平均主动脉压(81±17) mm Hg，肺血管阻力指数(24±7) WU·m2，心脏指数(3.2±0.9) L/(min·m2)，肺体循环阻力比(1.1±0.3)，且急性肺血管扩张试验结果均为阴性。

2.2治疗情况

本组患儿均处于高危状态，结合经济情况等制定个体化联合治疗方案，其中6例(37.5%)联合安立生坦+他达拉非治疗，5例(31.2%)联合波生坦+西地那非治疗，3例(18.8%)联合波生坦+他达拉非治疗，2例(12.5%)联合马昔腾坦+他达拉非治疗，皮下泵入曲前列尼尔维持中位剂量为20.0 ng/(kg·min)[范围为10.0～22.5 ng/(kg·min)]，随访期间所有的治疗方案保持不变。

2.3随访情况

门诊首次复查时患者心功能明显改善，NYHAⅡ级15例、Ⅲ级1例、Ⅳ级0例。基线时由于心功能较差只有5位患者完成6MWD试验，随访时有9位患者完成，且6MWD可接近400 m。2例患儿没有获得具体指标的随访数据。在为期(68±34) d的随访中，患儿随访时BNP、三尖瓣反流最大峰值速度、三尖瓣反流压差、主肺动脉内径与主动脉根部内径比值、右心室前后径与左心室舒张末期内径比值均较基线时明显下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1特发性肺动脉高压患儿基线及随访时相关检查资料比较

注:RBC为红细胞计数;Hb为血红蛋白;PLT为血小板计数;Scr为血肌酐;UA为血尿酸;TBIL为总胆红素;BNP为B型脑钠肽;DAO为主动脉根部内径;DPA为主肺动脉内径;RVD为右心室前后径;LVEDD为左心室舒张末期内径;LVEF为左心室射血分数;TRVmax为三尖瓣反流最大峰值速度;TRPG为三尖瓣反流压差

2.4安全性

随访期间，有2例(12.5%)患儿诉药物输注部位疼痛(患儿年龄>8岁)，3例(18.8%)诉头痛，2例(12.5%)表现为面部潮红，均出现在最初的2～5 d，通过调整剂量及对症支持治疗，并给予充分的指导和安抚，所有患儿均能耐受。随访期间患儿血生化检测评估的肝肾功能指标无恶化，血常规检查中红细胞计数、血红蛋白、血小板计数无明显减低，超声心动图评估的左心室射血分数无明显减低，随访时与基线时差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。无患儿因副作用而停止皮下输注曲前列尼尔的治疗。

3、讨论

IPAH是一组罕见的、进行性的、预后不良的疾病，作为儿童PAH最常见的类型之一，其发病机制复杂，起病隐匿，临床症状缺乏特异性，通常就诊时间晚，就诊时病情危重，心功能差[6,14,15,16,17]。随着靶向治疗药物的发展，IPAH患儿预后有了明显改善，但在我国，儿童IPAH的远期生存率依然有待提高，本中心既往研究显示儿童IPAH的5年生存率仅37.8%，远远低于发达国家[18]。我国IPAH患儿的预后之所以差，很大程度上是由于重症患儿的治疗力度相对不足，包括危险度评估为高危的患儿未能及时应用静脉前列环素制剂。

1995年，世界上第一个前列环素类似物(依前列醇)上市，开启了PAH靶向药物治疗时代，其有多种剂型包括:静脉注射或皮下持续泵入、口服和吸入制剂[19]。曲前列尼尔作为一种化学性质稳定的皮下用前列环素类似物，半衰期较长、副作用少、使用方便，2002年获得美国食品药品监督管理局批准。其主要药理作用是直接舒张血管，导致肺动脉和体动脉压降低，减少右心室和左心室后负荷，从而提高心输出量[20]。

2007年Ivy等[7]在针对13例患有IPAH或合并先天性心脏病(房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭和大动脉转位)、支气管肺发育不良的PAH患儿的研究中首次报道了曲前列尼尔在儿科的应用，随后一项对8例重度PAH患儿进行的回顾性研究证实，持续皮下泵入曲前列尼尔可以明显改善患儿的心功能分级及血流动力学状态[8]。Siehr等[9]对56例以IPAH及先天性心脏病相关PAH为主，年龄(65±60)个月的患儿进行为期37个月的随访，进一步证实了持续皮下曲前列尼尔治疗儿童PAH疗效的确切性及安全性。近来有学者通过超声心动图对重症PAH患儿曲前列尼尔治疗反应进行评估，发现其可以早期和持续改善患儿三尖瓣环收缩期位移、右心室应变等右心功能指标[11,21]。对既往这些研究总结发现，曲前列尼尔可明显改善PAH患儿心功能分级、6MWD(增加幅度109%～175%)、超声心动图参数及降低BNP水平、肺血管阻力(下降范围13%～25%)、平均肺动脉压(下降范围11%～21%)等[22]。

本研究患儿均处于高危状态(预计1年死亡率高于10%)，在开始持续皮下泵入曲前列尼尔治疗时处于NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级，治疗方案与目前指南推荐的治疗原则相一致[23]，但心功能、6MWD改善情况，BNP下降的程度等不如既往研究[5]，原因可能是本研究曲前列尼尔的剂量不理想。由于经济因素等各方面原因本研究中患儿维持的中位剂量为20.0 ng/(kg·min)，低于既往研究的平均剂量40 ng/(kg·min)[22]。既往研究表明曲前列尼尔在1.25～125 ng/(kg·min)范围内，剂量越大，血药浓度越高，药代动力学呈线性，推荐目标剂量一般为50～80 ng/(kg·min)[24,25]，可见本研究所用剂量相对较小。既往指南已将晕厥定义为PAH患者预后不良的危险因素[1,6]，本研究有9例(56.2%)患儿有晕厥史，高于既往儿童PAH国际注册登记研究中的31%[26]，可见本组患儿本身病情危重。

Hall等[27]的研究发现儿童患者皮下应用曲前列尼尔最常见的副作用是注射部位疼痛(52%)，其次是头痛(36%)，本研究有2例(12.5%)患儿诉输注部位疼痛，3例(18.8%)诉头痛，2例(12.5%)表现为面部潮红，均出现在最初的2～5 d(之后逐渐缓解)，明显低于成人PAH患者中85%的报道[20]。与既往发现的儿童对曲前列尼尔的耐受性更好，注射部位的疼痛发生率低，即使使用高剂量[高达350 ng/(kg·min)]，也很少不能耐受的结果一致[10]，本研究也发现患儿年龄越小，不良反应越不明显，耐受的剂量越高，疼痛主要出现在8岁以上患儿，且无难以耐受而停药的情况。

作为单中心的回顾性研究，本研究存在一定的局限性，包括样本量相对较小，由于经济等原因联合靶向药物及剂量不一致，以及缺乏一个对照组来对比不使用曲前列尼尔的基线相同的重症儿童IPAH的疗效。本组患儿病情严重，用药时间相对较短，多数患儿无法承受随访时有创的心导管检查，故难以精确反映所有IPAH患儿的疗效与预后。开展大样本、多中心、长期、细化指标的临床研究有助于进一步明确持续皮下泵入曲前列尼尔对于重症儿童IPAH的价值。

总之，本研究结果表明，持续皮下应用曲前列尼尔可以改善重症IPAH患儿的心功能、6MWD、BNP及超声心动图参数，是安全有效的，且耐受性良好。

参考文献：

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文章来源：彭锦莉,李强强,张陈,徐茁原,张红胜,顾虹.曲前列尼尔治疗重症特发性肺动脉高压患儿的短期临床效果和安全性[J].中国医药,2021,16(11):1635-1639.