首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 药学论文 > 临床药师论文 > 研究讨论临床药师对2例肿瘤患者使用 PD-1抗体制剂致不良反应

研究讨论临床药师对2例肿瘤患者使用 PD-1抗体制剂致不良反应

2020-07-21 350 上传者：管理员

摘要：目的探讨新型抗肿瘤药物免疫检查点抑制剂相关不良反应的药学实践,为临床安全用药提供参考。方法对2例患者使用免疫抑制剂治疗后出现的不良反应进行分析及评价。结果临床药师从药学角度对免疫相关不良反应提供合理化建议,并提醒临床治疗前建立基线,临床采纳。结论临床药师协助医师制订及优化免疫相关不良反应的用药方案,提高了新型抗肿瘤药物在临床使用的安全性和有效性。

关键词：
免疫检查点抑制剂
免疫相关甲状腺功能异常
免疫相关肾毒性
垂体炎
肿瘤
加入收藏

近年来,免疫检查点抑制剂使越来越多的肿瘤患者得到治疗,但其独特的抗肿瘤机制也为患者带来新的问题。免疫治疗的机制为阻断T细胞表面的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)或程序化细胞死亡蛋白(PD-1)/程序化细胞死亡配体-1(PD-L1)信号通路,从而恢复其杀伤肿瘤细胞的活性[1]。然而,过度的T细胞激活可能导致免疫相关不良反应,从而引起正常组织损伤[2]。本文探讨免疫相关甲状腺功能异常和肾毒性的不良反应,从药学角度提出合理的不良反应处理方案,从而改善免疫相关不良反应的预后,为临床更安全地使用免疫治疗提供参考。

1、临床资料

1.1病例1

患者,女,55岁,身高168 cm,体重48 kg,体表面积1.5 m2。ECOG PS 1分。因“无明显诱因出现上腹痛1月余,确诊非霍奇金弥漫性大B细胞型3年余”入院。临床诊断:弥漫性大B细胞型,Lugano分期2期。2016年3月17日患者行R-CHOP方案6个周期,治疗期间出现Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制,疗效评价为完全缓解,遂行第7、8周期巩固化疗,方案同前。于2016年10月18日始行腹膜后、回盲部放疗,出现轻度胃肠道反应;其后间断门诊复查提示肿瘤情况稳定。自2018年2月初,患者自觉右下腹肿物增大,入院行肿物穿刺活检,病理结果提示非霍奇金淋巴瘤。于2018年3月10日行4个周期R-DICE方案诱导化疗,治疗期间出现Ⅲ度骨髓抑制,第4周期后疗效评价部分缓解。于2018年9月15日起给予R-GemOX+西达本胺化疗4个周期,化疗期间出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,2周期后评价为稳定。2019年5月31日病情进展,因患者体质弱,既往复发后再次化疗效果差,全科讨论且征得患者同意并排除用药禁忌后,分别于2019年8月2日、8月25日、9月14日、10月4日给予信迪利单抗注射液200 mg ivgtt,3周1次。10月14日即患者首次使用信迪利单抗注射液73 d后出现无诱因乏力加重,生化检查提示低钠血症及甲状腺功能五项异常(血清),具体见表1。10月21日查抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、性激素六项未见明显异常,尿钾(66.73 mmol/24 h)、钠(642 mmol/24 h),内分泌科会诊考虑存在原发性甲状腺机能减退,予以左甲状腺素片(50μg)、补钠、补钾对症治疗,因患者症状加重伴有轻度疼痛,药师建议增加醋酸泼尼松片25 mg行免疫抑制,告知患者此药需逐渐减量,过渡至5 mg治疗,期间可能引起失眠和血糖异常情况。后续免疫治疗可以按计划进行。

表1患者甲状腺功能检查结果

1.2病例2

患者,女,51岁,身高167 cm,体重58 kg,体表面积1.61 m2,ECOG PS 1。因“胸腺瘤术后2年余”入院。2014年9月患者因“咳嗽、咳黄色黏痰”入院检查,经全身PET-CT及右肺下叶穿刺活检病理提示:B3型胸膜瘤、右侧胸腔积液。2014年10月给予紫杉醇+奈达铂方案化疗2周期,疗效评价为疾病进展。2015年1月10日行培美曲塞+顺铂方案化疗4周期,最佳疗效评价稳定。2016年2-5月行重组人血管内皮抑制素注射液单药维持,3周期后提示病情进展。2016年12月29日给予替吉奥+贝伐珠单抗化疗4周期,出现1度丙氨酸氨基转移酶升高,2周期疗效评价稳定。2017年9月16日入院复查示患者病情较前进展,遂于9月24日、10月1日行西妥昔单抗注射液单药治疗2次,治疗后出现腹泻和明显过敏反应,治疗终止。2019年11月13日入我院行纳武利尤单抗200 mg ivgtt。12月14日(用药31 d后)出现乏力、尿少伴后背部轻度皮疹,血生化检查示血肌酐258μmol/L,血清尿素氮20.71 mmol/L,尿蛋白3+,其他无异常。临床药师进行药物整合,排除患者近期使用可能导致肾损伤的药物,包括氨基糖苷类、质子泵抑制剂和非甾体类抗炎药等,临床诊断:免疫相关性肾炎,给予甲泼尼龙(80 mg-40 mg-20 mg) ivgtt,后逐渐减量,包醛氧淀粉胶囊5 g(8粒),3次/d对症治疗。临床药师告知患者食用易消化的高糖、低盐、低蛋白饮食。后续患者尿量增多正常排出、氮质血症消除后再恢复蛋白质供应。1个月后随访患者症状好转,相关指标正常。

2、免疫相关甲状腺功能异常的分析和评价

2.1信迪利单抗注射液导致甲状腺功能异常的关联性评价

本例患者给予信迪利单抗73 d后出现乏力加重,诊断免疫介导的甲状腺机能减退。下面对此不良反应进行关联性评价:①国外文献报道:免疫治疗诱发的甲状腺功能异常更常见于抗PD-1单抗,一般是在首次治疗开始后6～12周[3];本例患者在首次用药后第10周出现,符合时间相关性;②信迪利单抗注射液说明书中有明确描述,属于已知的不良反应;③患者用药4个周期(61 d)后甲状腺功能和皮质醇检测提示异常且乏力加重,经糖皮质激素和左甲状腺素钠片治疗后患者乏力症状明显缓解(说明药物治疗有效);④未再次使用信迪利单抗;⑤给予免疫治疗期间排除其他药物导致乏力、低血压、低钠血症、体重下降现象,符合该不良反应表现;⑥患者用药后复查肿瘤较前好转,乏力症状与淋巴瘤的好转存在明显反差,排除患者原发疾病表现。综上所述,根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》中关联性评价标准[4],可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”。

2.2免疫相关性甲状腺功能异常的发生机制和临床表现

免疫相关的甲状腺功能异常更常见于抗PD-1单抗,平均发生时间在首次治疗后10.4周(范围3.4～48.7周)。一项荟萃分析结果显示,抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1诱发甲状腺功能减退的比率分别为3.8%、7.0%、3.9%[3],但CTLA-4联合抗PD-1治疗时发生率更高[5]。发生机制可能与CTLA-4基因多态性与自身免疫性甲状腺疾病有关;另有临床研究显示,免疫治疗诱发的甲状腺功能异常可能与细胞毒性T淋巴细胞介导的甲状腺组织破坏有关。67%的患者早期易发生甲状腺中毒但无症状,随后快速过渡到甲减(一般6个月),约10%～20%的患者出现永久性甲状腺功能减退[6]。临床表现包括疲劳、乏力、便秘、畏寒、皮肤干燥和体重增加,症状一般轻微,但是需警惕甲状腺危象或严重甲状腺功能减退[3]。

2.3免疫相关性甲状腺功能异常的高危因素和治疗

可能的高危因素有免疫联合治疗、黑色素瘤患者[7]。目前对免疫相关性甲状腺功能异常的预测指标研究尚不够深入,有报道,患者治疗前的促甲状腺激素较基线下降≥80%时在后续使用CTLA-4抗体可能增加垂体炎风险。而另一项关于使用纳武单抗治疗非小细胞肺癌患者的研究则提示,患者基线甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体水平可能为甲状腺功能减退的预测指标[8]。出现甲状腺功能异常的患者通常需临床及早诊断,病情进展时给予左甲状腺素钠治疗,起始剂量0.8μg/(kg·d),年龄>60岁或合并心血管疾病的患者从小剂量起始(12.5～25μg/d),4周后复查甲状腺功能。如患者出现甲状腺毒症,可以短期使用β受体阻滞剂,每2～3周复查甲状腺功能,当病情进展为甲减时需停用β受体阻滞剂。老年肿瘤患者常伴有心血管疾病,在发生甲状腺毒症时,可短期使用大剂量糖皮质激素[口服泼尼松1 mg/(kg·d),1～2周]治疗[9]。因此,建议所有接受免疫抑制治疗的患者在每次给药前均进行常规甲状腺功能监测,建立基线。患者需长期随访,以实现及时诊断和实施适当的治疗,从而避免停止免疫治疗[7]。

3、免疫相关性肾炎的分析和评价

3.1纳武利尤单抗注射液导致肾炎的关联性评价

本例患者给予纳武利尤单抗注射液31 d后出现尿少伴后背部皮疹,经检查诊断免疫相关性肾炎。其相关性评价,①说明书中有可能导致肾功能异常的描述,属于已知的不良反应类型;②排除其他可能导致肾损伤的药物,临床表现乏力、尿少也符合免疫相关的肾功能异常表现;③患者用药31 d后出现尿少伴皮疹且乏力加重,经糖皮质激素治疗后有效;④未再次使用免疫治疗;⑤排除患者原发疾病胸腺瘤的表现。综上所述,根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》中关联性评价标准[4],可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”,程度为Ⅲ级。

3.2免疫相关性肾炎的发生机制和临床特点

免疫检查点抑制剂导致的肾损伤类型居多的是急性间质性肾炎,发生率约2.2%。但最近的临床数据表明肾损伤的发病率更高,为13%～29%[10]。与CTLA-4拮抗剂引起的肾脏损伤发生时间2～3个月相比,PD-1抑制剂引起的肾脏损伤通常较晚,约3～10个月[11]。发生机制:正常组织对T细胞耐受下降,使用免疫治疗后增加特异性T细胞活化以及自身抗体产生均是可能的免疫相关肾炎发病机制;另外,动物模型中显示,缺乏PD-1和PD-L1表达的小鼠会出现加速肾脏缺血再灌注进而加重肾损伤的作用[12]。临床特点:一部分患者开始出现血尿、嗜酸性粒细胞增多,而几乎所有患者都会发生血清肌酐升高,后续伴有尿白细胞升高、血尿、尿蛋白阳性以及继发高血压等[13]。使用抗PD-1治疗后可使既往近期暴露于肾源性药物(如质子泵抑制剂和非甾体抗炎药可抑制PD-1信号),而引起的药物特异性T细胞重新激活[14]。因此,免疫相关肾损伤具有潜伏期,在治疗前期应建立尿常规、24 h尿蛋白和血清肌酐基线,治疗后需要常规监测上述指标。

3.3免疫相关性肾炎的高危因素和治疗

有研究表明,接受依匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的患者发生肾损伤的频率(4.9%)高于接受单药治疗组[15],且发生率与性别无关[11]。关于免疫相关肾损伤的预测因子目前罕有报道,但患者既往有免疫性疾病史、CTLA-4抑制剂治疗史、肾功能受损达3级及以上,可能预测不良反应的发生[8]。目前,针对免疫相关性肾损伤的治疗包括糖皮质激素及必要的肾脏替代治疗。肿瘤患者常需使用其他辅助治疗药物,在此期间注意避免使用可能引起肾毒性的药物,如氨基糖苷类和造影剂等。关于激素治疗的最佳剂量和疗程尚无明确证据,临床多参照传统急性间质性肾炎的治疗方案,泼尼松剂量0.5～2 mg/(kg·d)以及至少1～2个月的减量过程[8]。其他免疫抑制剂如霉酚酸酯和抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等已逐步应用于临床。病情缓解后,建议在治疗后1～3个月继续每周监测血清肌酐水平[16]。预后方面,大多数诊断明确的患者如及时干预,肾功能多数可部分甚至完全恢复。

4、讨论

在本研究中共纳入2例使用免疫抑制剂导致不良反应的患者,在查阅相关文献过程中发现,其致不良反应中,甲状腺功能减退和肾损伤的发生率有增高的趋势。而关于免疫相关不良反应的预测指标现多见于患者骨骼肌质量、自身免疫性疾病、实验室检查结果(白细胞、激素水平)、生物学检查(淋巴细胞、免疫球蛋白G抗体)等,虽然上述指标临床较易获得,但是否可以精准预测不良反应的发生还缺乏高质量证据支持。临床医师也可根据上述指标异常早期识别免疫相关不良反应,及早采取措施保障治疗最大获益。但随着细胞因子、基因表达谱等预测因子的发现,其相关研究为免疫治疗的安全管理提供广阔前景。另外,肿瘤专科药师在药学服务过程中,对于使用免疫治疗和化疗的肿瘤患者,提供的药学服务内容存在差异,针对使用传统化疗治疗的患者主要提供化疗药物剂量调整、骨髓抑制和肿瘤药物相互作用等服务,面对新型免疫治疗的肿瘤患者,在上述药学服务基础上更应关注适应证、不良反应用药处理时间和患者用药教育等环节。

病例1中患者诊断非霍奇金淋巴瘤使用信迪利单抗后出现甲状腺功能减退,信迪利单抗说明书批准的适应证为至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤,对于非霍奇金淋巴瘤治疗的报道数据有限,缺乏坚实的临床数据支持;同样,病例2中关于免疫检查点抑制剂治疗胸腺瘤的适应证还未获批,只是在临床试验中进行。有研究指出,胸腺瘤是特殊疾病,患者胸腺的部分功能得以保留,能够诱导T淋巴细胞的发育及分化,但产生的T淋巴细胞并不成熟,存在功能缺陷[17]。这些有缺陷的T淋巴细胞进入外周便成为自身反应性T淋巴细胞,打破自身免疫耐受平衡,导致免疫性疾病的发生。胸腺的这种免疫学特性使得胸腺瘤患者易伴发免疫性疾病,在使用帕博利珠单抗治疗过程中,患者自身免疫性疾病史可能也是后续发生免疫性疾病的易感因素[18]。而随着免疫治疗的快速发展,临床药品说明书的更新往往跟不上临床实践的步伐,因此,临床使用前患者应该充分知情,并和医生一起做好用药监测和跟踪观察,即使存在超适应证用药,也要有用药依据。

本文通过分析2例使用免疫治疗致不良反应病例,发现对于此类患者,药师均可以在用药安全管理方面发挥作用;建议临床关注不良反应的高危因素,规避风险,治疗前建立基线,早期识别并制定个体化治疗方案,长期随访以保障肿瘤治疗按期进行。

参考文献：

[1]钟巧凤,周爱萍.免疫检查点抑制剂的不良反应及处理原则[J].中国新药杂志,2017,26(7):825-830.

[2]张诗民,陈元,褚倩.免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的不良反应及管理策略[J].中国肿瘤临床,2018,45(12):609-613.

[4]国家药品不良反应监测中心.药品不良反应术语使用指南[S].北京:国家药品不良反应监测中心,2016.

[8]王守正,李峻岭.免疫检查点抑制剂所致免疫相关不良反应预测指标的研究进展[J].癌症进展,2019,17(19):2242-2245,2254.

[9]段炼,王林杰,斯晓燕,等.免疫检查点抑制剂相关内分泌不良反应的临床诊治建议[J].中国肺癌杂志,2019,22(10):649-652.

[16]方晨,郭鹤鸣,黄韵,等.警惕肿瘤免疫治疗的内分泌系统不良反应[J].国际内分泌代谢杂志,2019,39(5):327-331,336.

[17]汪昉睿,庞烈文,傅剑华.合并重症肌无力的胸腺瘤患者术后生存的初步分析--ChART数据库回顾性结果[J].中国肺癌杂志,2016,19(7):418-424.

[18]陈喆,丛明华,杨珺,等.胸腺瘤患者使用免疫检查点抑制剂发生重症肌无力引发的思考[J].药物不良反应杂志,2018,20(6):405-408.

安胜男,任文静,付桂英.临床药师对2例肿瘤患者使用PD-1抗体制剂致不良反应的分析和思考[J].实用药物与临床,2020,23(07):637-640.