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达格列净与沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭合并2型糖尿病患者治疗效果研究

2025-02-15 122 上传者：管理员

摘要：目的研究达格列净联合沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭(heart failure, HF)合并2型糖尿病患者的治疗效果｡方法回顾性研究2020年11月至2022年11月邢台市中心医院心内科收治的HF合并2型糖尿病患者160例,根据治疗药物区别分为沙库巴曲缬沙坦组80例和联合组80例(达格列净联合沙库巴曲缬沙坦)｡治疗3个月,比较2组HF合并2型糖尿病患者血糖波动､左心室舒张功能､血管内皮功能及随访1年后的不良事件｡结果联合组治疗3个月血清空腹血糖､餐后2 h血糖､糖化血红蛋白､日平均血糖波动幅度､最大血糖波动幅度､日间血糖平均绝对差异､血糖水平的标准差明显低于沙库巴曲缬沙坦组(P<0.05,P<0.01)｡联合组二尖瓣环舒张早期运动峰值速度､左心室射血分数明显高于沙库巴曲缬沙坦组,左心室质量指数､B型钠尿肽明显低于沙库巴曲缬沙坦组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)｡联合组治疗3个月一氧化氮､血管舒张功能明显高于沙库巴曲缬沙坦组[(96.18±6.70)ng/L vs(92.34±6.85)ng/L,P=0.000;(8.25±1.16)%vs(7.72±1.28)%,P=0.007],内皮素1明显低于沙库巴曲缬沙坦组[(59.72±4.95)ng/L vs(63.90±4.63)ng/L,P=0.000]｡随访1年后,2组不良事件总发生率比较,无统计学差异(P>0.05)｡结论达格列净联合沙库巴曲缬沙坦对HF合并2型糖尿病患者血糖､左心室舒张功能和血管内皮功能具有明显的改善作用,且药物安全性良好｡

关键词：
2型
左
心力衰竭
心室功能
心血管疾病
糖尿病
血糖
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心力衰竭(heartfailure,HF)是指心脏泵血功能失常性心血管疾病,具有发病率高､再住院率高等特点[1]｡HF患者因血液中糖代谢速率减慢,2型糖尿病风险上升,住院患者中有40%均伴有2型糖尿病[2]｡而2型糖尿病会进一步引起代谢紊乱,加剧心肌损害｡研究统计显示,合并2型糖尿病的 HF患者再住院率明显高于 HF患者[3]｡故有必要探索HF合并2型糖尿病患者的治疗方案｡呋塞米､螺内酯等 HF药物虽减轻心脏负担,但存在干咳､头晕等副作用[4]｡沙库巴曲缬沙坦可双通道治疗 HF,但具体治疗效果仍报道较少[5]｡二甲双胍､阿卡波糖等2型糖尿病治疗药物虽可有效降低血糖,但可能出现肠胃不适症状[6]｡达格列净不仅能发挥降糖功效,还可促进尿液中钠的排泄,从而分担心脏负荷,改善心肌功能[7]｡有报道显示,达格列净应用于2型糖尿病合并慢性 HF患者有助于促进心功能恢复,改善生活质量[8]｡但达格列净联合沙库巴曲缬沙坦是否对 HF合并2型糖尿病的临床治疗具有优化效果仍在探索阶段｡本研究旨在分析两种药物联合治疗方案对 HF 合并 2 型糖尿病患者的治疗效果,为临床治疗提供新思路｡

1、资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2020年11月至2022年11月邢台市中心医院心内科收治的 HF 合并2型糖尿病患者160例,男121例､女39例;年龄65~80(69.10±4.08)岁;根据治疗药物的区别分为沙库巴曲缬沙坦组80例和联合组80例｡纳入标准:(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》(2018年版)､《糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识》中 HF合并2型糖尿病诊断标准[9-10];(2)存在气喘､胸闷､阵发性呼吸困难､咳嗽等症状,左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LEVF)<40%,心功能分级为Ⅱ级或Ⅲ级[11];(3)空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)不低于6.1mmol/L,糖耐量试验餐后2h血糖(2-hourspostprandialglucose,2hPG)不低于11.1mmol/L,伴多食､多饮､多尿､体质量下降等临床症状;(4)入组时血压处于正常范围｡排除标准:(1)达格列净或沙库巴曲缬沙坦等药物严重过敏;(2)晚期恶性肿瘤且病情恶化;(3)肺､肝､肾等重要器官存在先天性缺陷;(4)曾行过开胸手术;(5)急性心肌梗死或急性左心衰竭;(6)血流动力学不稳定,纽约心脏病协会(NewYorkHeartAssociation,NYHA)心功能分级Ⅳ级的慢性 HF;(7)糖尿病酮症酸中毒;(8)严重心动过缓性心律失常;(9)低血压较严重者,收缩压≤80 mm Hg(1 mmHg=0.133kPa);(10)严重慢性阻塞性肺病和支气管哮喘;(11)Morisky服药依从性得分<6分[12]｡本研究获得患者及其家属知情同意,并经邢台市中心医院医学伦理委员会审批通过(2020-KY-43)｡2组基线资料比较无显著差异(P>0.05,表1)｡

表12组 HF合并2型糖尿病患者基线资料比较

1.2 方法

2 组均给予强心剂(西地兰)､利尿剂(氨苯蝶啶)､吸氧等常规治疗,其中西地兰,静脉注射,首次0.4~0.6 mg,2~4h 后再给药 0.2~0.4mg,单次给药1~1.6mg,1 次/d,连续给药5d;氨苯蝶啶3 次/d,50~100 mg/次,餐后服用,疗程 7d;采用鼻导管吸氧,氧气流量1.5~2.5L/min,单次时长30min,疗程5d｡沙库巴曲缬沙坦组用沙库巴曲缬沙坦 (100mg,生产批号20201021,国药准字 HJ20170363,厂家:诺华制药)治疗｡对于无血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂用药史患者,初始用药50mg,2周后调整剂量100mg/次,4周后调整为200mg/次,2 次/d,口服,疗程3个月;对于有上述药物服用史患者,初始用药100 mg,2周后调整剂量200mg/次,2 次/d,口服,疗程3个月｡联合组另加用达格列净(10 mg,生产批号20201018,国药准字 HJ20170119､HJ20170120,药物厂家:阿斯利康制药有限公司)联合沙库巴曲缬沙坦治疗,沙库巴曲缬沙坦用药同沙库巴曲缬沙坦组,达格列净首次剂量为5mg,后续根据血糖控制情况调整剂量为5~10mg/次,1 次/d,口服,晨服,疗程3个月｡

1.3 观察指标

采集2组 HF 合并2型糖尿病患者治疗前和治疗3个月后的空腹肘静脉血5ml,采血均于上午进行,采血后于室温(22~25℃)静置1~2h后,使用 GYTD-4低速台式离心机(离心速度4000r/min,离心半径10cm)离心8min后取上清液并于-80℃冰箱保存,待检｡

1.3.1 血糖波动

采用全自动生化分析仪(型号:AU5800;厂家:美国贝克曼库尔特公司)分别检测治疗前和治疗3个月后2组 HF合并2型糖尿病患者血清中 FPG和2hPG 水平｡采用血红蛋白分析仪(型号:D-10,美国伯乐)配合高效液相色谱法,获取糖化血红蛋白(glycatedhemoglobin,HbAlc)数据｡采用 FreStyleLibre扫描式葡萄糖监测系统(雅培糖尿病护理公司,美国)监测其他血糖相关指标,包含血糖水平的标准差 (standarddeviationofbloodglucose,SDBG)､日间血糖平均绝对差异(ab-solutemeansofdailydifferences,MODD)､日平均血糖波动幅度[(meanamplitudeofglycemicexcur-sions,MAGE)､最大血糖波动幅度(LargestAmpli-tudeofGlycemicExcursion,LAGE)]｡

1.3.2 左心室舒张功能

由超声医师采用 GEViv-idE9超声仪(美国通用公司)检测治疗前和治疗3个月后的左心室舒张早期二尖瓣血流峰值速度(E)､二尖瓣环舒张早期运动峰值速度(e′)､左心房容积指数(leftatrialvolumeindex,LAVI)､左心室质量指数 (leftventricular massindex,LVMI)､LVEF 和 B 型钠尿肽 (brainnatriureticpeptide,BNP)｡参照指南操作[13]｡

1.3.3 血管内皮功能

血清一氧化氮含量用酶联免疫吸附法检测,内皮素1含量用放射免疫法检测,血流介导的血管舒张功能(flow-mediateddilation,FMD)含量用声波图像诊断装置(型号为 SI124,深圳市连讯达电子技术开发有限公司)测定｡

1.3.4 不良预后

采取电话和门诊复查等方式随访1年,记录并比较2组患者不良预后情况,将出现心源性猝死､急性 HF､恶性心律失常及再次入院等不良情况为不良预后[14]｡

1.4 统计学方法

采用 SPSSv24.0医学软件包｡计量资料(符合正态分布)以x±s 表示,使用t 检验;计数资料以百分率表示,使用χ2 检验,P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1 2 组血糖波动情况比较

2 组治疗前血清FPG､2hPG 和 HbAlc水平比较,差异无统计学意义(P >0.05)｡与治疗前比较,2 组治疗 3 个月FPG､2hPG 和 HbAlc水平明显降低(P<0.05),且联合组治疗 3 个月血清 FPG､2hPG､HbAlc､MAGE､LAGE､MODD 和 SDBG 水平明显低于沙库巴曲缬沙坦组(P<0.05,P<0.01,表2)｡

表22组 HF合并2型糖尿病患者血糖波动情况比较

2.22组左心室舒张功能比较

2组治疗前 E､e′､LAVI､LVMI､LVEF 和 BNP 比较,无统计学差异(P>0.05)｡与治疗前比较,2组治疗3个月 BNP､LVMI明显降低,LVEF明显升高,且联合组治疗3个月e′明显升高,LAVI明显降低(P<0.05);2组治疗3个月后 E､LAVI比较,无统计学差异0.05),联合组治疗3个月e′和 LVEF 明显高于沙库巴曲缬沙坦组,治疗3个月 LVMI､BNP 明显低于沙库巴曲缬沙坦组(P<0.05,P<0.01,表3)｡

表32组 HF合并2型糖尿病患者左心室舒张功能比较

2.32组血管内皮功能比较

2组治疗前一氧化氮､内皮素1､FMD比较,无统计学差异(P>0.05)｡与治疗前比较,2组治疗3个月一氧化氮､FMD明显升高,内皮素1明显降低(P<0.05),联合组治疗3个月一氧化氮､FMD 明显高于沙库巴曲缬沙坦组,内皮素1明显低于沙库巴曲缬沙坦组,差异有统计学意义(P<0.05,表4)｡

表42组 HF合并2型糖尿病患者血管内皮功能比较

2.42组不良预后发生率比较

2组随访1年后不良预后发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05,表5)｡

表52组 HF合并2型糖尿病患者不良预后发生率比较

3、讨论

2型糖尿病患者较健康者 HF 患病风险增加2.5倍,病死率增加10倍,危害不容忽视[15]｡沙库巴曲缬沙坦能用于 HF患者心功能改善｡达格列净既可发挥降血糖作用,又可调节肾小管对钠离子的重吸收作用,缓解心脏负担｡但二者联合应用对HF合并 2 型糖尿病患者的疗效仍有待进一步补充｡本研究联合组治疗3个月血清 FPG､2hPG 和HbAlc､MAGE､LAGE､MODD 和 SDBG明显低于沙库巴曲缬沙坦组,表明联合用药对 HF 合并2型糖尿病患者血糖水平具有改善作用｡沙库巴曲缬沙坦可通过增加脑啡肽水平､阻断血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体,改善心脏功能,减少对α细胞的刺激,对血糖改善具有间接效应[16]｡达格列净可通过抑制肾小球近端S1段的钠-葡萄糖协同转运蛋白2表达,降低肾脏对原尿中葡萄糖的回收率,控制血糖水平,有利于改善血管内皮功能,促进机体新陈代谢[17]｡本研究发现,联合组治疗3个月e′和 LVEF明显高于沙库巴曲缬沙坦组,LVMI､BNP明显低于沙库巴曲缬沙坦组,说明联合用药能有效改善 HF 合并2型糖尿病患者的左心室舒张功能｡沙库巴曲能抑制脑利肽降解,改善神经内分泌系统激活和水钠潴留等状况,还可通过增加血液 BNP浓度,发挥排水､排钠和扩张血管的作用,进而改善左心室功能｡达格列净可抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2酶活性,促进糖分排泄,还能通过抑制铁调素,增加红细胞生成,改善血液成分,促进左心室舒张功能恢复[18]｡血管内皮通透性增加是糖尿病血管功能障碍的标志之一,内皮细胞诱导的炎症黏附是影响心脏重构的重要原因[19]｡FMD､一氧化氮､内皮素1均能反映血管内皮功能,且三者间存在复杂联系｡

本研究发现,与沙库巴曲缬沙坦组比较,联合组治疗后一氧化氮和 FMD水平较更高,内皮素1水平更低,提示联合用药有利于改善 HF合并2型糖尿病患者的血管内皮功能｡分析原因在于达格列净可促进高糖环境下的人脐静脉内皮细胞增殖､迁移,促进内皮细胞成管能力的恢复主要通过降低葡萄糖的肾阈值来发挥作用,加之其属于非胰岛素依赖机制,不依赖β细胞功能,适用于病程的各个阶段,效果好｡此外,2组不良预后发生率比较,无统计学差异,表明联合治疗具有良好安全性｡达格列净主要通过尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶1A9代谢,生成的3-O-葡糖醛酸化合物属于非活性代谢物,另有少量达格列净通过P450酶代谢,对机体的影响较小｡沙库巴曲缬沙坦中缬沙坦具有高度的生物利用度,改善心肌功能,保护心脏和肾脏免受药物侵害｡因此,达格列净和沙库巴曲缬沙坦联合治疗方案的安全性可控｡综上所述,达格列净联合沙库巴曲缬沙坦能有效降低 HF合并2型糖尿病患者血糖水平,改善左心室舒张功能和血管内皮功能,且药物安全性良好｡但本研究样本量有限,治疗效果观察周期较短,日后研究应扩大样本量对长期疗效做进一步探究｡

参考文献:

[9]张邻川,夏成功,唐文明,等.达格列净片治疗2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的临床研究 [J].中国临床药理学杂志,2021,37(19):2573-2576.

[10] 国家卫生健康委员会能力建设和继续教育中心,孙艺红,陈康,等.糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识[J].中华内科杂志,2021,60(5):421-437.

[15] 中国老年医学学会心电与心功能分会,中国心衰中心联盟专家委员会,中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会.心力衰竭早期筛查与一级预防中国专家共识(2024年)[J].中华全科医师杂志,2024,23(1):7-18.

基金资助:邢台市重点研发计划项目(2020ZC258);

文章来源:王林青,张亚静,薛洁乾,等.达格列净联合沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭合并2型糖尿病患者的治疗效果研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2025,27(02):178-182.