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临床药师参与制订晚期结肠癌患者治疗方案的药学实践

2025-01-23 121 上传者：管理员

摘要：因手足综合征不良反应,1例晚期结肠癌患者的治疗方案由口服卡培他滨调整为替吉奥,用药4 d 后,患者无法耐受替吉奥的恶心､呕吐不良反应,自行停用替吉奥｡结合患者手足综合征改善,1个月后未再使用替吉奥,调整为减量的卡培他滨｡临床药师持续监护患者病情变化｡经过6个周期化疗,患者再次出现严重手足综合征,临床药师参与多学科团队综合治疗(MDT)团队,优化治疗方案,提供药学监护,促进患者临床安全用药｡

关键词：
CRC
卡培他滨
手足综合征
替吉奥
药学监护
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结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是一种常见的消化道恶性肿瘤｡近年来,我国 CRC 发病率和死亡率均呈上升趋势,2022年我国 CRC新发病例为 55. 5 万,居恶性肿瘤第 3 位[1]｡氟尿嘧啶类化疗药是晚期结直肠癌标准化疗的基石[2] ｡卡培他滨是氟尿嘧啶的前药,单药方案:口服,1 250 mg/m2 , bid,用药 2 周后停药 1 周(d1-14),3 周为 1 个化疗周期｡手足综合征(Hand-foot syndrome,HFS)是卡培他滨剂量限制性毒性反应,发生率高达 53%~ 77%｡HFS 通常呈自限性,很少导致住院或危及生命,但严重影响患者的生活质量,约 17%~26% 的患者因 HFS而中断或终止治疗[3] ｡本文对临床药师参与的 1例存在严重 HFS的晚期结直肠癌患者的药学实践进行分析,旨在为临床实践提供依据,促进安全合理用药｡

1、病例资料

患者,女,72岁,身高162 cm,体重45 kg,体重指数(Body mass index,BMI)17. 15 kg/m2 ｡2022年 7月体检发现癌胚抗原(CEA)升高于外院就诊,胃肠镜示结肠恶性肿瘤､结肠息肉;胸腹部 CT 示结肠肝曲占位,肝胃间隙､腹膜后及腹盆腔多发肿大淋巴结,肝内多发低密度灶,转移待排;9月在全麻下行“右半结肠根治性切除术”,术后病理回示:结肠中分化腺癌,侵及全层及浆膜外脂肪组织,脉管内见癌栓,并累及神经束｡术后未进一步治疗｡ 2023年5月7日因“进食后哽噎感1周,加重2 d”就诊我院,完善胸腹部 CT 提示:两肺多发结节伴小叶间隔及胸膜多发增厚,两肺门及纵隔内多发增大淋巴结,考虑多发转移;肝实质内可见多发类圆形稍低密度灶,考虑肝脏多发转移瘤;腹膜多发结节样增厚,转移可能性大;肿瘤标志物:CA125 105. 5 U/ml,CA199>1 000 U/ml,CA724>300 U/ml,排除禁忌后,分别于5月18日､6月10日､7月1日､7月 25日､8月15日行卡培他滨片(商品名:卓仑,生产厂家:齐鲁制药,批号:3A0103DE3,0. 5 g×12片), bid,1 g早上口服,1. 5 g qn,d1-14单药化疗5个周期, 因手足综合征(第 4周期开始出现)于 9月 15日调整为替吉奥胶囊(商品名:苏立,生产厂家:齐鲁制药,批号:2M0423E28,20 mg×28粒),bid,40 mg 早上口服,60 mg qn,d1-14单药化疗;但患者因恶心呕吐胃肠道反应不能耐受而自行停药,于10月6日､11 月2日､11月25日､12月20日､2024年1月11日､2月2 日调整为卡培他滨片(商品名:卓仑,生产厂家:齐鲁制药,批号:3H1713DE3,0. 5 g×12片) bid,1 g/次, d1-14,联合贝伐珠单抗注射液(商品名:安培斯,生产厂家:正大天晴,批号:BA20231115,4 ml∶0. 1 g) 350 mg(每 3 周 1 次)治疗｡患者为行下一周期治疗入院｡

既往史:患者确诊高血压 20 余年,平素口服苯磺酸氨氯地平片(商品名:络活喜,生产厂家:辉瑞制药,批号:8152784,5 mg×7 片)5 mg,1 次/d, 血压控制可｡8年前行甲状腺癌手术,术后口服左甲状腺素钠片(商品名:优甲乐,生产厂家:Merck Healthcare,批号:G01ULN,50 μg×100 片)25 μg, qd,否认糖尿病､冠心病等病史,既往青霉素过敏､塞来昔布过敏史,否认其他药物､食物过敏史,否认肿瘤家族史｡

入院体格检查:体温36. 5 ℃,脉搏100次/min, 呼吸频率 16 次/min,血压 159/100 mmHg,美国东部肿瘤合作组织(ECOG)体力状况(PS)评分为 2 分,疼痛数字评分法(NRS)评分为 4 分,全身皮肤黏膜无黄染､皮疹,腹平软,腹部术后疤痕未见异常,脐周轻压痛,无反跳痛,肝脾肋下未及,肠鸣音正常,移动性浊音阴性,双下肢不肿｡双手指端和双足趾端红肿､麻木,双足指甲色素沉着(图 1A), 双侧手掌､双足足底皮肤脱皮､破裂出血(图 1B), 伴疼痛,影响走路｡

图1 患者足部皮损情况

实验室检查:入院当天血､尿､粪便常规均正常,丙氨酸转氨酶(ALT)50 U/L,天冬氨酸转氨酶 (AST)49 U/L｡肿瘤标志物:CA125 13. 01 U/ml, CA199 42. 96 U/ml,CA724 17. 59 U/ml｡

入院诊断:结肠癌术后(pT4N1cM1,Ⅳ期);高血压病;甲状腺癌术后｡

2、治疗经过

患者因结肠癌复发转移,于5月18日､6月10日､ 7月1日､7月25日､8月15日规律行卡培他滨片口服单药治疗5个周期,因双侧手掌､足底皮肤红肿､脱皮､伴触痛,部分指甲空洞脱落,评估手足综合征3 级,9月15日调整为替吉奥胶囊单药治疗,用药4 d 后,因恶心呕吐严重,患者自行停药｡10月 6日起规律行减量卡培他滨片治疗6个周期｡2024年2月 25日再次入院,患者手足疼痛明显伴行走困难,影响生活质量,考虑卡培他滨所致3级HFS｡医师提出更改治疗方案,但患者抗拒静脉输液化疗,临床药师参与治疗团队,对患者进行用药教育｡2月28 日,患者行氟尿嘧啶(5-FU)4. 0 g单药化疗联合贝伐珠单抗0. 35 g靶向治疗,出现腹泻,水样便,临床药师密切监护,予蒙脱石散(3 g,tid,口服)对症治疗后好转｡5-FU稳态血药浓度为490 ng/ml｡3 月 21日,患者再次入院,手足皮肤红斑,少量脱皮,疼痛明显减轻,HFS 恢复至 1~2 级｡再次予 5-FU 4. 0 g+贝伐珠单抗 0. 35 g 静脉治疗,未再出现腹泻不良反应,患者依从性提高,顺利完成本周期治疗｡

3、讨论

3. 1 卡培他滨致 HFS 的药学监护 HFS 是卡培他滨常见的不良反应,症状包括皮肤改变或皮炎 (如:红斑､肿胀､脱屑,甚至出现起泡和溃疡)伴感觉异常(如手足麻木､刺痛､灼烧感)｡该患者初始治疗时,临床药师即制订监护计划,对其进行用药教育[4] ,嘱其早 2 片､晚 3 片,饭后 0. 5 h 用药,用 2 周停1周;为预防HFS,避免阳光直晒,避免长时间接触热水,注意水温适宜;少接触刺激性物质,如洗衣粉等刺激性洗涤剂;穿宽松透气的衣服鞋袜, 避免手足摩擦,可用湿润剂护肤｡患者在化疗第4 周期出现手脚红斑､手指麻木疼痛｡依据诺氏药物不良反应评估量表,总分值为 9分(卡培他滨说明书已载有 HFS 不良反应,1 分;HFS 在应用卡培他滨后发生,2 分;HFS 在停用卡培他滨后缓解, 1分;再次使用卡培他滨后再次出现 HFS,2分;未发现其他原因能单独引起 HFS,2 分;随着卡培他滨减量,HFS 症状有所缓解,1 分),关联性评价为 “肯定”｡临床药师嘱患者保持手足皮肤湿润,可涂抹马油膏润手霜或凡士林软膏,尽量避免局部受压｡目前,手足综合征的发生机制尚不明确,可能与遗传､COX-2炎症通路的激活及 5-FU代谢物在皮肤中的累积相关[5-7] ｡由于HFS症状与吡哆醇缺乏症类似,建议用维生素B6预防,然而目前Meta 分析的结果并不一致[8] ;研究显示,COX-2抑制剂治疗有效[9] ｡该患者既往使用塞来昔布出现皮疹､瘙痒,不能耐受,双氯芬酸钠可能有一定效果[10]｡临床药师建议使用甲钴胺和双氯芬酸钠对症治疗,并再次指导患者用药,密切监护｡

3. 2 治疗方案调整分析与监护卡培他滨化疗5 个周期后,患者因剧烈疼痛影响日常生活,HFS 3级, 医师暂停卡培他滨,调整为替吉奥bid,40 mg早上口服,60 mg qn｡患者因不能耐受恶心呕吐反应, 用药4 d后自行停药｡停用卡培他滨1月余,使用双氯芬酸钠缓释片50 mg qd联合曲马多胶囊100 mg q12h 止痛治疗,复合维生素 B,1 粒,3 次/d,口服, 尿素乳膏外用｡对症治疗后,HFS有所好转,医师考虑再次启用卡培他滨片,临床药师建议减量 25% 使用[11] ,医师采纳｡2023 年 10 月 6 日重启卡培他滨(1. 0 g,bid,口服)｡临床药师开展用药教育,告知患者避免使用清洁剂或酒精等刺激皮肤用品,在手､足部位使用凡士林等保湿软膏,避免手足的频繁摩擦和过度受压等｡用药6个周期后, 患者再次出现 3 级 HFS,表现为手足部位红斑､脱屑和破溃出血,伴感觉麻木和疼痛,严重影响日常生活,见图 1｡临床药师参与到医师治疗团队,监测肿瘤指标均在参考值范围内,评估患者病情稳定,建议可继续使用氟尿嘧啶类药物:静脉使用5- FU,同时完善基因检测,便于后续治疗方案的选择｡患者同意更改方案并顺利完成化疗｡

3. 2. 1 卡培他滨转换为替吉奥氟尿嘧啶类药物仍然是转移性结直肠癌患者的标准一线治疗用药｡替吉奥是由替加氟(5-FU 的前药)､吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的复方制剂｡研究表明,因 HFS 而中断卡培他滨治疗的肿瘤患者,可足剂量使用替吉奥替代[12] ｡荷兰Ⅲ期 SALTO研究显示, 转移性结直肠癌患者,采用替吉奥治疗组的HFS发生率低于卡培他滨治疗组(45% vs. 73%,P< 0. 001),两组 3级 HFS发生率分别为 4%､21%(P= 0. 003)[13] ｡在一项对52例不同类型癌症患者的回顾性研究中,49 例(94%)患者在接受替吉奥治疗后,HFS不同程度好转,其中29例(56%)患者HFS 相关症状完全缓解｡33例(63%)患者即刻转换为替吉奥治疗,其中 28 例(85%)在 2 个替吉奥周期内症状减轻,另外3例(12%) HFS呈持续的2级或 3 级｡改用替吉奥后,HFS 的总发生率为 44%(23 例),3级HFS的总发生率为2%(1例)[14] ｡另一项长期随访研究中,36 例转移性结直肠癌患者因卡培他滨相关 HFS 改用替吉奥,之后 HFS 症状减轻或完全缓解,且治疗效果未受到影响[15] ｡基于上述研究,临床药师认为替吉奥替换晚期结直肠癌常规治疗方案中的卡培他滨具有可行性[10,16],但需要做好超说明书用药备案及患者知情同意｡药师对患者进行用药教育,建议替吉奥每日 2 次口服,早2粒,晚3粒,餐后服药,同时,关注替吉奥的常见不良反应,如白细胞减少､胃肠道反应(恶心､呕吐､腹泻),转氨酶升高,需定期监测肝功能｡ 3. 2. 2 卡培他滨转换为 5-FU 该患者为老年女性,右半结肠癌术后复发,不能耐受强化疗治疗, 采用低毒的卡培他滨联合贝伐珠单抗姑息维持治疗 8个月,疾病稳定,因严重手足综合征需中断治疗｡其主要问题包括:患者是否可以暂停全身系统治疗,以及后续治疗的选择｡研究显示,对于转移性结直肠癌患者,诱导治疗后采用观察随访或氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗作为维持治疗的首选[17]｡5-FU 持续输注 48 h 双周方案,2~3 级 HFS 的发生率通常<10%,5-FU联合奥沙利铂治疗方案 HFS 的发生率为 5%~25%,3 级 HFS 的发生率为 1%~2%[18] ｡患者基因检测结果提示,微卫星稳定; 程序性死亡受体-配体1(PD-L1):肿瘤细胞阳性比例分数(Tumor proportion score, TPS)<1%,联合阳性分数(Combined positive score,CPS)<1｡结合患者右半结肠癌姑息一线治疗,依据 2023年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)结直肠癌诊疗指南,化疗联合贝伐珠单抗可以改善患者的预后,生存获益｡综上,临床药师考虑卡培他滨转换为 5-FU 是可行的｡患者于 2 月 28 日行第 1 次贝伐珠单抗+5-Fu/ 亚叶酸钙双周输注方案(sLV5FU2)靶向治疗,用药后患者出现腹泻,予蒙脱石散对症治疗后好转｡患者 5-FU 稳态血药浓度为 490 ng/ml,曲线下面积为23. 03 mg·h/L,在目标浓度范围内,后续维持该剂量用药未再出现不良反应｡2个月后随访,患者手足综合征完全缓解,肝转移灶明显缩小｡

4、小结

手足综合征是卡培他滨常见不良反应,影响患者的日常生活及抗肿瘤治疗的依从性｡HFS的发病机制尚不明确,尚无有效的防治策略｡HFS 呈剂量依赖性,建议对于 3 级 HFS 的患者暂停治疗;如再次出现 3 级 HFS,后续使用卡培他滨时应减量使用[19] ｡然而,依据欧洲肿瘤内科学会(Eu‐ ropean Society for Medical Oncology,ESMO)指南,对于初次因HFS而不能耐受卡培他滨的患者, 建议足剂量替吉奥单药方案替代[12] ;由于 5-FU持续静脉给药改善了肿瘤反应和毒性,如果再次出现卡培他滨无法耐受的HFS时,静脉5-FU仍然是一种更有效､安全的治疗手段[18] ｡本病例中,临床药师参与转移性结肠癌患者的全程治疗,根据药学专业知识,密切监测患者的 HFS,提出应对措施,在治疗期间对患者开展用药教育和指导,保障患者安全用药,提高了患者的用药依从性,体现了临床药师在实践中与临床医师密切合作,为患者提供个体化用药管理的重要性｡

参考文献:

[2]孙金成,戴立波,杨宏昕 .氟尿嘧啶个体化药物治疗研究进展[J].中国药物与临床,2023,23(6):400-404.

[4]王威威,张羽瑶,王家玉,等.临床药师参与1例卡培他滨致晚期乳腺癌患者手足综合征治疗实践[J].中国药业,2023, 32(22):143-147.

文章来源:何素梅,谢婧雯,朱洪宇,等.临床药师参与制订晚期结肠癌患者治疗方案的药学实践[J].实用药物与临床,2025,28(01):62-65.