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伴甲状腺抗体升高的脑梗死患者罹患糖尿病风险增高

2020-10-08 162 上传者：管理员

摘要：目的：揭示甲状腺抗体升高的脑梗死的并发疾病特征，指导临床。方法：选择甲状腺抗体正常合并脑梗死患者共143例，甲状腺抗体升高合并脑梗死组患者共计86例。比较两组患者发生脑梗死的特征，同时运用Logistic回归法分析其危险因素。结果：甲状腺抗体升高组发生脑梗死的比例低于甲状腺抗体正常组（39.63%vs.67.14%，χ2=5.808,P=0.016）。在脑梗死中，甲状腺抗体升高组患者伴随糖尿病的病例（39.53%vs.20.28%，χ2=9.984,P=0.002）高于甲状腺抗体正常组。Logistic回归分析结果，性别（OR=3.966,95%CI=1.911～8.231,P=0.000）、糖尿病（OR=2.858,95%CI=1.497～5.457,P=0.001）是脑梗死合并甲状腺抗体升高者的独立危险因素。结论：甲状腺抗体升高者合并脑梗死的比例低，脑梗死合并甲状腺抗体升高者罹患糖尿病风险高。遇到甲状腺抗体升高的脑梗死患者，需要排除合并潜在隐匿糖尿病的可能。

关键词：
甲状腺抗体
神经疾病
糖尿病
脑梗死
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甲状腺抗体包括：甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺素受体抗体。已知甲状腺抗体与卒中的发生可能有关联，2016年有学者发现甲状腺抗体轻微的增加脑卒中发生率[1]，但是该研究仅仅以接受甲状腺素治疗的患者作为病例组研究对象，甲状腺素可能对研究产生干扰。作者自2017年开始对脑梗死患者展开大规模甲状腺抗体筛查（未服用甲状腺素），在筛查时作者虽然没有发现甲状腺抗体增加脑卒中的发生率，但是本文意外发现：甲状腺抗体升高的脑梗死患者在合并病方面具有特征性变化。因此，本研究拟寻找甲状腺抗体升高合并脑梗死患者更容易罹患哪些疾病，确认出这些疾病，有利于临床中高度重视的筛查出此类疾病。

资料与方法

1.研究对象

选择自2017年1月1日-2019年8月31日在上海交通大学医学院附属松江医院（筹）神经内科住院的患者。根据下述的纳入标准和排除标准，最终纳入229例患者。

纳入标准：(1)脑血管病的诊断按照2016年《中国脑血管病诊治指南与共识》；(2)脑梗死的经弥散加权成像确认；(3)完成血液生化和甲状腺功能全套检测；(4)患者与家属知晓，签署知情同意书，并经本院伦理委员会讨论通过。

排除标准：(1)由于总人群中，约（13.0±0.4）%人群TPOAb阳性，（11.5±0.5）%人群TGAb阳性[2]，故甲状腺抗体水平轻度升高者被除外，凡TPOAb值在5～50IU·mL-1之间、TGAb值在115～230IU·mL-1之间，TRAb值在1.75～2IU·L-1之间者被剔除；(2)合并严重感染、心脏、肺脏、肝脏和肾脏功能不全者、恶性肿瘤；(3)入院前已知有甲状腺疾病，或正在服用影响甲状腺功能的药物者；(4)TOAST分型中属于其他原因（如血管炎、高凝、免疫病、血管畸形等）导致的缺血性卒中、不明原因的缺血性卒中；(5)体内有金属植入物、心脏起搏器、节育环等无法进行磁共振检查者。

分组：(1)将TPOAb≥50IU·mL-1者158例入组（x-±s=210.58±164.98，变异系数=0.783），（参考区间：0～34IU·mL-1）。将TGAb≥230IU/ml者156例入组（x-±s=765.53±955.509，变异系数=1.248），（参考区间：0～115IU·mL-1）。将TRAb≥2IU·L-1者26例入组（x-±s=6.52±7.226，变异系数=1.108），（参考区间：0～1.75IU·L-1）。三种抗体有交叉重叠者，经汇总合并，共搜集到143例甲状腺抗体升高者，其中因并发脑梗死而住院者86例，定为甲状腺抗体升高合并脑梗死组。(2)将TPOAb<34IU·mL-1,TGAb<115IU·mL-1,TRAb<1.75IU·mL-1者213例，其中合并脑梗死者143例，定为甲状腺抗体正常合并脑梗死组。

2.甲状腺抗体的测定

应用罗氏e602免疫分析仪，采用电化学发光法。测定甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺素抗体水平。在本院检验科完成上述化验，结果由医院HIS系统导出。数据由双人独立录入。

3.统计学方法

运用SPSS22.0统计软件进行分析，基线资料中计量资料，采用Levene进行方差齐性检验，两独立样本t检验，方差不齐者采用两独立样本秩和检验。基线资料中的计数资料、两组并发疾病的比较，计算百分比，列交叉表格，采用χ2检验。脑梗死合并甲状腺抗体升高者危险因素分析，采用二项分类非条件Logistic回归。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.甲状腺抗体升高和甲状腺抗体正常的患者并发脑梗死比例的差别

86例甲状腺抗体升高者，其中因并发脑梗死而住院者86例，发生率为39.63%;143例甲状腺抗体正常患者，其中合并脑梗死者143例，发生率为67.14%，χ2=5.808,P=0.016。

2.两组患者基线资料特征（表1)

表1两组患者基线资料情况比较

抗体升高组与抗体正常组比较，女性较多（69.77%vs44.06%，χ2=21.354,P=0.000）、嗜烟较少（15.12%vs30.77%，χ2=5.026,P=0.025）、嗜酒较少（9.30%vs16.78%，χ2=7.992,P=0.005）、三酰甘油水平较低（1.58±1.04vs1.87±1.23,P=0.022），其余两组基线资料相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。

3.甲状腺抗体升高合并脑梗死患者伴随疾病的特征（表2)

表2甲状腺抗体升高合并脑梗死组和甲状腺抗体正常合并脑梗死组伴随疾病状态特征

甲状腺抗体升高合并脑梗死组患者伴随糖尿病的病例（39.53%vs20.28%，χ2=9.984,P=0.002）高于甲状腺抗体正常合并脑梗死组。与甲状腺抗体正常合并脑梗死组相比，甲状腺抗体升高合并脑梗死组患者伴随高血压、冠心病、心房颤动、肾功能不全、慢性阻塞性肺病、焦虑状态、血小板减少、恶性肿瘤、泌尿道感染的比例，差异无统计学意义（P>0.05）。

4.86例脑梗死合并甲状腺抗体升高者Logistic回归危险因素分析（表3)

表386例甲状腺抗体升高合并脑梗死者危险因素分析

将甲状腺抗体升高合并脑梗死组定为1，甲状腺正常合并脑梗死组定为0，以分组为因变量，将性别、嗜烟、嗜酒、三酰甘油、冠心病、心房颤动、梅毒、肺炎、慢性阻塞性肺病、肾功能不全、糖尿病、高血压和恶性肿瘤作为自变量，进行二项分类非条件Logistic回归分析，结果显示性别（OR=3.966,95%CI=1.911～8.231,P=0.000）、糖尿病（OR=2.858,95%CI=1.497～5.457,P=0.001）是脑梗死合并甲状腺抗体升高者的独立危险因素。嗜烟、嗜酒、三酰甘油、冠心病，心房颤动、梅毒、肺炎、慢性阻塞性肺病、肾功能不全、高血压、恶性肿瘤等均不是脑梗死合并甲状腺抗体升高者的独立危险因素。

讨论

TGAb与TPOAb是诊断自身免疫性甲状腺疾病的常用指标。当甲状腺发生病变时，甲状腺球蛋白刺激机体产生TGAb，甲状腺过氧化物酶可刺激机体产生TPOAb，通过激活补体和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用破坏甲状腺细胞，从而发生免疫性损害。甲状腺抗体对脑部存在影响。新近发现，外周器官中，主要为甲状腺激素受体A1，中枢神经系统主要为甲状腺激素受体A2[3]。蛋白质二硫键异构酶A3蛋白可能是甲状腺和脑组织共享的一种常见自身抗原，并通过激活补体系统参与甲状腺和脑内损伤[4]。

本研究发现，甲状腺抗体升高组发生脑梗死的比例低于甲状腺抗体正常组。与Karch等[1]研究结果恰恰相反，其认为甲状腺抗体可以轻微的增加脑卒中的发生率，但笔者认为该研究存在局限性：患者入组患者因合并甲减使用甲状腺素，甲减的病理过程和药物的使用会对研究结局产生影响。有间接的证据表明，高效价TPOAb可以激活Th1细胞，致Th1细胞异常分泌，而动脉粥样硬化病灶处即存在大量Th1细胞，促进γ干扰素分泌，参与动脉斑块的形成及破裂[5]。Karch等[1]对自身免疫性甲状腺疾病患者的随访研究发现，在第1年和第5年卒中患病率的差异无统计学意义，因此认为自身免疫性甲状腺疾病诊断后，短期脑血管疾病患病率增高可能是由于自身免疫性甲状腺疾病继发短暂性甲状腺功能减退症引起，而不是免疫效应。有研究发现，TPOAb与脑梗死合并头颈部大动脉狭窄、卒中后NIHSS评分及临床转归有关[6]。还有，与642例甲状腺抗体阴性组相比，121例的甲状腺抗体阳性组的NIHSS评分（P=0.001）、大动脉粥样硬化患病率（P=0.014),3个月改良Rankin量表评分≥3(P=0.002）更高[7]。上述研究揭示甲状腺抗体阳性对脑梗死是一种不利因素，但是本研究发现甲状腺抗体阳性反而有利于降低脑梗死的发生率，作者认为可能与研究是否将TPOAb、TGAb、TRAb分类进行有部分关联。

在脑梗死合并甲状腺抗体升高的患者研究中发现，糖尿病的比例高。已有研究显示，2型糖尿病患者甲状腺功能障碍的患病率较高，这种功能障碍随着HbA1c的升高而增加[8]。1型糖尿病患者与自身免疫性甲状腺疾病患者共享多个基因位点，包括PTPN22(rs2476601)、BACH2(rs1175527)、SH2B3(rs3184504）等存在普遍联系[9]。在糖尿病妊娠妇女中有18.6%，而健康孕妇中仅10.3%观察到TPOAb阳性（P=0.008)[10]。在150例患者中，糖尿病≤3年组中TGAb阳性抗体增多，而DM组>3年TGAb减少，血糖控制良好者TPOAb滴度低，血糖控制较差者TPOAb滴度高[11]。在患有桥本甲状腺炎的儿童和青少年中发现了与糖尿病相关的自身抗体，包括锌转运蛋白8自身抗体[12]。上述支持本研究的结论。

本研究中，甲状腺抗体升高合并脑梗死的患者中，伴随冠心病和心房颤动的比例未见增高。实验研究显示，房性心律失常小鼠自身免疫异常及甲状腺功能紊乱的发生率较高[13]。Hu等[14]认为，免疫炎性反应可能导致心房容积及房内压改变，增加心房颤动的发生率。本次研究未见阳性发现，可能与样本量不足有关。181例缺血性心脏病尸检病例中，有58例的患者存在甲状腺病变，这58例患者中有37.9%表现为淋巴细胞性甲状腺炎，5.2%表现为桥本氏甲状腺炎[15]。上述研究认为甲状腺的免疫反应与心脏病紧密关联，作者的研究结果为阴性，因此认为未来需要进行更大样本量、抗体分类更细致的临床研究。

本研究发现，甲状腺抗体升高组患者伴随高血压的比例没有变化。高血压病作为重要的脑血管病危险因素之一，无证据证实其与甲状腺抗体相关，目前有研究提示甲状腺抗体与妊娠期高血压无相关性[16]。荷兰双相情感群组中进行的一项研究和一项荟萃分析表明，抗甲状腺过氧化物酶抗体与双相情感障碍之间没有关联[17]，本研究也初步发现，甲状腺抗体升高组患者发生焦虑状态这一精神疾病的比例没有变化。

综上所述，在甲状腺抗体升高的患者中，其发生脑梗死的比例较低，但是在临床工作中，一旦遇到甲状腺抗体升高的脑梗死患者，其往往具有较高的比例罹患糖尿病的可能，早期糖尿病诊断仅凭空腹血糖和糖化血红蛋白有可能被漏诊，务必规范的进行糖耐量试验，以筛查糖尿病。

参考文献：

[6]王颖,张桂莲,张严,等.甲状腺抗体与缺血性卒中发生及转归的关系[J].脑与神经疾病杂志,2019,27(5):309-313.

余爱勇,赵迎春,陈晟,彭亮,娄晓丽,孙建军,赵玉武.伴甲状腺抗体升高的脑梗死患者罹患糖尿病风险增高[J].脑与神经疾病杂志,2020,28(10):633-637.