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血脂异常与认知障碍的关系研究进展

2024-05-16 73 上传者：管理员

摘要：对血脂异常与认知障碍进行概述并介绍二者关系及认知障碍发生机制、治疗，以期寻求改善认知障碍的有效干预措施，为认知障碍相关疾病的早期预防和治疗提供新思路。

关键词：
他汀类药物
地中海饮食
血脂异常
认知功能
认知障碍
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认知障碍(cognitive impairment, CI)指语言记忆、空间定位、执行力、注意力等相关领域受到损害，根据其损伤严重程度可分为轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)和痴呆两个阶段，其中阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是痴呆最常见的类型[1]。认知障碍会降低病人的生活质量，增加再入院率及死亡率，并明显增加照顾者负担[2,3]。相关专家共识发现年龄、脑部疾病、受教育程度、心血管代谢因素等是老年认知障碍的危险因素[4]。此外，研究发现包括血脂异常在内的血管危险因素是血管性认知障碍及阿尔茨海默病的风险标志物[5]。血脂异常增加认知功能损害的风险，其机制可能是血脂异常参与破坏血脑屏障功能、诱导炎症反应、影响淀粉样蛋白β(amyloid-β,Aβ)的沉积与转运，导致神经变性[6,7,8]。血脂异常与认知障碍之间的关系长期而复杂，且血脂异常影响认知功能的具体机制尚不完全清楚。目前尚缺乏有效的方法根治认知障碍，血脂调控逐渐成为认知障碍的重要干预手段。本文对血脂异常与认知障碍的关系研究进展进行综述，以期为有效延缓或逆转认知障碍疾病提供临床依据。

1、血脂异常与认知障碍概述

1.1认知障碍概述

MCI位于正常衰老引起的记忆减退和痴呆症之间的过渡阶段，指病人存在轻微认知功能损伤，但尚未达到痴呆诊断标准，不影响日常基本生活能力。根据临床基本特征可分为遗忘型MCI和非遗忘型MCI[9]。痴呆是一种使社会工作、家庭生活等方面功能受损的综合征，干扰日常生活能力，可分为神经退行性痴呆和非神经退行性痴呆[10]。AD是神经退行性痴呆中最常见的一种，在老年人群中发生率最高。美国人口普查发现，2020年AD的总患病率为11.3%,MCI的患病率为22.7%,预计到2060年AD、MCI的患病人数分别增加692万例、932万例[11]。如何早期及时采取有效干预措施预防和延缓认知障碍仍是临床护理中不容忽视的问题之一。

1.2血脂异常概述

血脂是血清中胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)及类脂等的总称，血脂成分测定反映个体血脂水平的变化趋势，常用的血脂检测参数有TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)。血脂异常泛指一种或多种血脂参数水平紊乱，主要表现为TC、TG、LDL-C水平升高、HDL-C水平降低，通常也被称为高脂血症[12]。全球流行病学研究显示，受经济水平发展、膳食结构调整、生活习惯改变等因素的影响，血脂异常患病率显著增加[13]。目前我国成人血脂异常的患病率仍处于较高水平，与2002年、2010年、2018年调查数据相比，血清TC、TG、LDL-C水平均明显升高[12]。

2、血脂异常影响认知功能的可能机制

神经炎症假说是被广泛认可的AD发病机制之一，参与AD病理进程。血清脂质可通过增加外周及中枢神经系统的炎症反应，导致神经变性，损害认知功能[7]。神经炎症标志物形态变化与血脂密切相关，长期暴露于高脂肪高胆固醇饮食的大鼠体内可观察到小胶质细胞活化，其活化程度越高，神经炎症程度越高，空间学习能力越差[14]。此外，高胆固醇血症与血脑屏障渗透性、神经细胞损伤，小胶质细胞激活有关，可通过诱导神经系统炎症和细胞凋亡来加重老年大鼠学习记忆障碍[15]。血脂异常、胰岛素抵抗、载脂蛋白E的相互作用可加剧认知功能损害[16]。胰岛素可发挥神经保护作用，促进神经系统发育及神经突生长[17]。血脂水平长期升高可导致胰岛素抵抗，影响β淀粉样蛋白的转运，研究发现胰岛素抵抗指数升高的病人其发生认知障碍的风险会增加2.47倍[18]。载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)是一种参与脂质代谢的蛋白质，其亚型APOE4是影响AD发生发展的重要遗传因素，APOE4可上调白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，诱导神经炎症及神经毒性产生，明显增加APOE相关AD发生风险[19]。

3、血脂参数与认知障碍的关系

3.1 TC与认知障碍

TC指血清各脂蛋白所含胆固醇的总和，是反映人体脂质代谢的常用检测指标，理想TC水平值<5.2 mmol/L,≥5.2 mmol/L为边缘性升高[12]。血清TC水平升高是认知障碍的潜在危险因素，中年TC水平升高会增加晚年患阿尔茨海默病的风险[20]。人体内脑和神经组织胆固醇含量最高，大脑胆固醇内稳态异常与神经退行性疾病密切相关。研究发现，胆固醇过量积累可诱导线粒体功能障碍和活性氧产生，导致神经毒性β淀粉样蛋白的蓄积[21]。此外，APOE可加速血脑屏障的分解与破坏，影响淀粉样蛋白β的转运与清除，高胆固醇血症在APOE的参与下会增加淀粉样蛋白的变性风险，损伤神经元和突触功能，增加AD病理的严重程度[22,23]。

3.2 TG与认知障碍

TG是人体内甘油和长链脂肪酸形成的非水溶性脂质，参与能量的储存与运输，是血脂分析的常规项目。TG与认知障碍之间的关系尚存在争议，一项荟萃分析结果显示与健康对照者相比，AD或MCI病人的TG水平无明显变化[24];TG水平升高也可作为中年男性认知障碍的保护因素[25]。较高的血清TG水平表明循环脂肪酸丰富，可增加胰岛素在血脑屏障中的运输，发挥认知功能保护作用并降低痴呆发生风险[26]。但Power等[27]发现，中年TG水平升高的病人晚期记忆力、执行功能、注意力和处理速度测试得分均下降。TG水平升高导致认知障碍可能是脑淀粉样变性的结果，肠细胞可与富含TG的脂蛋白形成淀粉样蛋白β循环复合物，破坏血脑屏障，增加脑淀粉样蛋白沉积，从而损害认知功能[28]。

3.3 LDL-C与认知障碍

LDL-C在血浆中由极低密度脂蛋白胆固醇转变而来，LDL-C与动脉粥样硬化性疾病密切相关，被认为是“坏”胆固醇[29]。研究发现，LDL-C水平升高与AD风险存在因果关系，较高的LDL-C会加剧晚年认知功能下降速度[30]。LDL-C是高脂血症的特征性指标，可激活微血管内皮细胞，增加TNF-α和IL-6等炎症因子的分泌。此外，LDL-C参与破坏血脑屏障通透性，加剧认知功能恶化[24]。但LDL-C水平与认知功能之间存在相互矛盾的关系。高水平的LDL-C可减少神经元损伤，对损伤神经元起到代偿修复作用，被认为是防止认知功能下降的潜在保护因素[31]。Guo等[32]认为血清LDL-C水平轻度升高更益于老年病人的认知功能，高浓度LDL-C病人的视觉、执行能力、语言记忆和延迟回忆能力得分更高。

3.4 HDL-C与认知障碍

HDL-C在肝脏合成，被认为是“好”的脂质复合物，高密度脂蛋白可通过“胆固醇反向转运”清除多余的胆固醇，维持体内胆固醇平衡[33]。Huang等[34]的研究发现循环高密度脂蛋白胆固醇与AD之间没有关联。但多项研究结果均表明HDL-C水平与认知障碍呈负相关，HDL-C水平降低会增加AD患病风险[35,36]。高密度脂蛋白可通过逆向转运胆固醇促进其代谢，降低脑血管中动脉粥样硬化负荷，延缓或限制认知功能恶化[24]。高密度脂蛋白的主要载脂蛋白是载脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ,ApoA-Ⅰ),ApoA-Ⅰ的过度表达可维持脑血管完整性，减少脑淀粉样血管病的发生风险[37]。此外，ApoA-Ⅰ可与对氧磷酶1相互协作发挥抗氧化和抗炎特性，降低大脑神经炎症反应，减少认知缺陷[38]。

4、认知障碍治疗措施——血脂调控途径

4.1药物治疗

他汀类药物是一类广泛应用于治疗血脂异常的有效药物，主要通过抑制甲羟戊酸途径的关键酶实现药物的生物活性，可降低胆固醇合成，对中枢神经系统起到重要的调节作用，他汀类药物对认知的改善作用受到人们的广泛关注[39]。研究发现，他汀类药物可降低除血管性痴呆在内的所有痴呆、AD、MCI的发生风险[40]。短期使用他汀类药物可帮助延缓AD病人神经精神状态恶化，提高日常生活活动能力[41]。除了减少Aβ的产生及调节胆固醇水平外，他汀类药物还具有抗氧化、抗炎作用，可逆转微血管功能障碍，改善认知功能[42]。他汀类药物与认知功能密切相关，但对认知功能的保护作用受药物使用持续时间、剂量、年龄等因素的影响，且存在加剧认知损害程度的可能性[43]。未来应加强他汀药物与认知功能之间的临床研究，明确各调脂药物对认知功能的具体改善作用及产生的不良结局，提高他汀类药物延缓认知功能衰退的可靠性。

4.2 HDL-C增强疗法

增加血浆HDL-C水平可避免衰老过程中的认知功能下降。研究发现，APOA-I输注和重组高密度脂蛋白在动物研究和临床试验中均显示出治疗的有效性及安全性，可通过降低淀粉蛋白水平改善AD病人认知功能[44,45]。高密度脂蛋白增强疗法有益于周围和中枢神经系统，使用烟酸和烟酸受体激动剂、贝特类药物、胆固醇酯转运蛋白抑制剂等高密度脂蛋白增强药物，可有效上调HDL-C水平，保护大脑认知功能[46]。运动、饮食和良好的生活习惯也是提高HDL水平的潜在有效替代方式。Jensen等[47]发现，高强度体育锻炼16周能明显升高血清HDL-C浓度，改变AD病人的血脂谱，有益于AD病人的认知功能。目前关于HDL-C增强疗法的研究较少，未来可深入探讨HDL-C增强疗法改善认知功能的可能机制，为制定临床认知保护策略提供依据。

4.3饮食治疗

认知障碍是多因素相互作用的结果，微生物群-肠脑轴在神经退行性疾病中的作用愈发重要，饮食、营养可通过调节肠道菌群，影响认知功能[48]。高脂肪饮食可通过增强脑淀粉样蛋白沉积、破坏血脑屏障功能、诱发神经炎症反应、增加海马胰岛素抵抗影响认知障碍疾病进展[49,50,51]。饮食是安全、经济、可接受性强的非药物干预方式，可有效逆转认知功能下降。地中海饮食(Mediterranean diet, MD)由Ancel Keys首次定义为不饱和脂质含量低的健康饮食模式，具有独特的地区特性，以橄榄油、新鲜蔬菜、谷物为特征[52]。地中海饮食具有降脂，防止氧化应激、抗炎等益处[53],可降低心血管事件及肥胖、血脂异常等疾病的发生风险；也可降低神经退行性疾病的发病率[54]。地中海饮食可通过保留中颞叶区域的脑容量，增加中颞灰质体积，提高病人认知记忆表现能力[55]。研究发现地中海饮食依从性与AD淀粉样变性呈负相关，低依从性的个体，可增加中年淀粉样蛋白的沉积，加速大脑老化[56]。目前，我国对饮食与认知功能的研究尚处于探索阶段，且地中海饮食模式存在区域差异性，未来可在传统地中海饮食结构的基础上结合我国居民饮食习惯，制定具有中国特色的饮食模式，为认知障碍病人提供保护性饮食干预。

5、小结

认知障碍疾病是多因素共同作用的结果，仍是全球亟待解决的重要问题之一。血脂异常是认知障碍的潜在危险因素，可通过早期诊断、预防、治疗来减少认知障碍的发生风险。未来应加强血脂异常与认知障碍之间的因果关系研究，明确其发生机制，为制定针对性干预措施提供参考。此外，可结合非药物干预措施，选取针对性调控血脂饮食模式及个性化的运动处方，为临床预防和治疗认知障碍提供更多可能性。

参考文献:

[12]王增武,刘静,李建军,等.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志,2023,38(3):237-271.

[18]马月阳,张毅,郭晓玲,等.老年2型糖尿病病人胰岛素抵抗指数､体质指数与轻度认知功能障碍的关系[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(9):1704-1706.

[42]苏杭,郭起浩.他汀类药物与阿尔茨海默病及轻度认知功能障碍的研究进展[J].阿尔茨海默病及相关病杂志,2021,4(1):80-84.

[43]胡世娇,何新雨,曾小娟,等.他汀类药物对认知功能的影响及其作用机制研究进展[J].山东医药,2022,62(27):83-86.

[52]徐超凡,郭超.地中海饮食科学化发展的研究进展[J].中国健康教育,2022,38(4):348-352.

基金资助:2021年泸州市人民政府西南医科大学科技战略合作项目,编号:2021LZXNYD-J32; 2023年自贡市哲学社会科学重点研究基地运动与健康创新课题,编号:YDJKY23-19;

文章来源:赵越,段晓霞,张洪霞,等.血脂异常与认知障碍的关系研究进展[J].全科护理,2024,22(09):1650-1653.