意识障碍（disorders of consciousness，DOC）是一类神经科危重症，根据病程分类包括急性意识障碍和慢性意识障碍（prolonged disorders of consciousness，pDOC），根据意识状态分类包括无反应觉醒综合征/植物状态（unresponsive wakefulness syndrome/vegetative state，UWS/VS）、最低意识状态（minimallyconscious state，MCS）及认知运动分离等[1, 2]。研究表明，急性昏迷患者的发病率为每十万人中135~258例，其中10%~15%的患者将发展为pDOC[3, 4]。这类患者的生存完全依赖于日常护理和生命支持治疗，不仅医疗费用巨大，而且对患者及其家庭造成了灾难性的影响，同时也给国家和社会带来沉重负担[1]。因此，精准评估pDOC患者的预后并实施有效的促醒治疗，成为医学界亟待解决的重要挑战。目前针对pDOC的研究大多集中在大脑皮层及其功能连接的变化，对小脑的作用鲜有深入探讨[5-7]。

小脑不仅参与运动控制与协调，在认知功能中也发挥重要作用[8]。小脑通过丘脑广泛地向大脑皮层发出兴奋性投射，参与信息的整合与处理[9]。既往研究发现，与大脑皮层相比，pDOC患者的小脑代谢强度受损程度较轻[10]，经颅直流电刺激可通过刺激小脑增加额顶网络的脑电图功率谱及功能连接性，促进最低意识状态患者的瞬时意识恢复[11]。由此我们认为，小脑可能参与大脑网络功能的整合与调节，进而与意识相关。为了进一步验证上述假说，本研究将重点探讨以下2个方面：①探索意识障碍患者小脑代谢特点及其与意识水平的关系；②探讨小脑代谢异常的脑区与大脑皮层功能连接的特点。

1、对象与方法

一、研究对象

在2022年5月至2024年2月期间，于西京医院神经内科进行了一项回顾性研究，收集pDOC患者及健康对照的相关数据。pDOC患者的纳入标准为：（1）年龄≥18岁；（2）符合无反应觉醒状态/植物状态或最低意识状态诊断标准；（3）脑损伤时间≥28 d。排除标准：（1）患者存在颅骨缺损；（2）缺乏T1、PET以及BOLD影像资料，或影像存在严重伪影；（3）患者存在严重的并发症和合并症。招募与患者年龄±5岁和性别相匹配的健康受试者。该研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并获得了西京医院伦理委员会的批准（批准号：XJ-20222068-F1）。所有患者的监护人及健康参与者均提供了书面知情同意。

二、方法

1.临床资料收集及量表：

收集所有pDOC患者入院时改良版昏迷恢复量表（Coma Recovery ScaleRevised，CRS-R）评分、病因以及性别、年龄等人口学信息。CRS-R包含6个分量表：听觉、运动、视觉、口腔/语言、交流和觉醒功能。pDOC患者的临床意识诊断基于入院1周内5次CRS-R评估中的最高得分进行判断[12]。

2.PET及MRI数据采集：

所有pDOC患者均进行多模态颅脑3.0 T PET/MRI扫描（GE PET/MR扫描仪，SIGNA PET/MR，GE Healthcare，美国威斯康星州），采集PET、T1以及fMRI数据，T1加权结构成像数据采集参数：重复时间（repetition time，TR）为8.0 ms，回波时间（echo time，TE）为3.06 ms，翻转角度为8°，切片厚度为1 mm。静息态BOLD扫描参数：TR为3 000 ms，TE为35 ms，翻转角度为90°，切片厚度为5 mm，共采集128个时间切片。PET与MR扫描同步进行，采集时间为15 min，视野为300 mm×300 mm，矩阵为192×192，层厚为2.78 mm，体素大小为1.6 mm×1.6 mm×2.78 mm。重建算法采用有序子集最大期望值算法（ordered subsets expectationmaximization，OSEM），迭代6次，子集数为28个，使用高斯滤波，半高宽为3 mm，同时采用飞行时间技术及点扩散函数进行重建。所有健康受试者进行了3.0 T颅脑MRI扫描（uMR 780扫描仪，uMR 780scanner,联影医疗科技有限公司，中国上海），采集T1和fMRI数据。T1加权结构成像数据采集参数：TR为8.0 ms，TE为3.06 ms，翻转角度为8°，切片厚度为1 mm。静息态BOLD扫描参数：TR为2 000 ms，TE为30 ms，翻转角度为90°，切片厚度为4 mm，共采集240个时间切片。

3.PET数据处理与分析：

使用3D slicer将所有DICOM图像转换为NIfTI格式并提取标准摄取值（standardized uptake value，SUV），利用统计参数映射12软件（SPM12，伦敦神经病学研究所影像神经科学系）在MATLAB R2024b（Mathworks，纳蒂克，美国）中进行其余的预处理步骤[13]。首先，对图像进行头部运动校正；接下来，每个PET图像与标准T1图像进行配准，配准后的PET图像被规范化到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准空间，体素大小为2×2×2 mm3；随后，图像使用8 mm全宽半最大高斯核进行平滑处理，以提高信噪比；应用标准灰质掩模于预处理后的PET图像，以去除无关体素；最后，使用DPABI工具箱，基于AAL3模板提取小脑9个区域（Cerebellum_Crus1，Cerebellum_Crus2，Cerebellum_3，Cerebellum_4_5，Cerebellum_6，Cerebellum_7b，Cerebellum_8，Cerebellum_9，Cerebellum_10）的SUV值[14, 15]。

4.MRI数据处理与分析：

静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）数据通过Conn（版本22.a）进行预处理[16]。预处理过程包括排除前10幅图像、去颅骨、调整切片时序、重校正、标准化以及应用6 mm全宽半最大高斯核平滑。高通滤波在0.01~0.1 Hz之间进行。实施线性和二次去趋势处理以及运动矫正。预处理后，使用AAL3模板，提取小脑9个区域的时间序列进行基于体素以及感兴趣区（region of interest，ROI）的功能连接分析[17]。ROI使用的是conn中的YEO7脑网络模板[18]。

5.统计学方法：

符合正态分布的连续变量用均数 ± 标准差描述，非正态分布的连续变量用中位数（四分位数）描述，分类变量用例数和百分比表示。正态分布的连续变量的比较采用t检验，非正态分布的连续变量比较采用Mann-Whitney U检验，分类变量的比较采用卡方检验。简单线性回归用于分析CRS-R评分与PET-SUV的关系，并使用错误发现率方法（false discovery rate，FDR）进行多重比较矫正[19]。在功能连接分析中，不同区域之间的功能连接使用Pearson相关进行计算，并对年龄和性别进行校正，意识障碍与健康受试者两组比较采用两独立样本t检验,使用无阈值群集增强方法（threshold-free clusterenhancement，TFCE）进行多重比较矫正[20]。非同机采集的差异使用随机效应模型进行矫正[21]。统计学分析使用MATLAB 2024b以及R语言4.3.0完成。双侧检验P<0.05被认为有统计学意义。

2、结 果

一、pDOC组和健康对照组一般资料比较

本研究共纳入了40例pDOC患者[24例男性和16例女性；平均年龄为（45.25±13.37）岁]和20名健康对照组[13名男性和7名女性；平均年龄为（0.10±10.04）岁]，pDOC患者和健康对照组之间性别和年龄无统计学差异（P>0.05）。入组时，pDOC患者的CRS-R中位数（四分位距）为7.00（4.00，10.00）。pDOC最常见的病因是缺氧性缺血性脑病（50%），其次是创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）（15%）、出血性卒中（15%）、代谢性脑病（10%）、缺血性卒中（7.5%）及中央桥脑髓鞘溶解（2.5%）。

二、pDOC患者小脑各脑叶SUV值与CRS-R评分的相关性

pDOC患者在Cerebellum_4_5、Cerebellum_6、Cerebellum_7b、Cerebellum_8、Cerebellum_9和Cerebellum_10区域的SUV值与CRS-R存在显著正相关（所有P<0.05, FDR-corrected），见表1。

三、基于体素水平的功能连接分析

在上述结果中，选择具有统计学显著性的小脑区域（Cerebellum_4_5、Cerebellum_6、Cerebellum_7b、Cerebellum_8、Cerebellum_9和Cerebellum_10区域）作为种子点，计算其与全脑其他体素之间的功能连接，并比较pDOC组与健康对照组之间的功能连接差异。结果发现，与健康对照组相比，pDOC患者仅小脑Cerebellum_7b区域与右侧角回、右侧额上回、左侧枕下皮层、右侧额中回以及左侧额极的功能连接显著降低（所有P<0.05，TFCE矫正），见图1；其他小脑区域未见显著的功能连接改变。此外，进一步比较了MCS和UWS/VS两组间的体素水平的功能连接差异，但未发现两组间存在显著性差异。

表1 pDOC患者小脑各脑叶SUV值与CRS-R的简单线性相关性

图1基于Cerebellum_7b种子点的pDOC组与健康对照组体素水平功能连接差异脑区图

图2基于感兴趣区的pDOC组与健康对照组功能连接差异脑区图

相较于健康对照组，pDOC组的Cerebellum_7b与右侧角回、右侧额上回、左侧枕下皮层、右侧额中回以及左侧额极的功能连接显著降低（所有P<0.05，TFCE矫正）。四、基于感兴趣脑区的功能连接分析选取默认网络，突显网络以及执行控制网络的关键脑区以及小脑Cerebellum_7b区域作为感兴趣脑区进行功能连接分析。研究发现，相较于健康对照组，pDOC患者小脑Cerebellum_7b区域与楔前叶（默认网络）、顶下小叶（默认网络）、后顶叶皮层（执行控制网络）、外侧前额叶皮层（执行控制网络）的功能连接显著降低（所有P<0.05，TFCE矫正），见图2。进一步比较MCS和UWS两组间感兴趣区域水平的功能连接差异，发现相较于UWS组，MCS组右侧小脑Cerebellum_7b区域与楔前叶的功能连接有降低趋势，但结果未能通过多重比较矫正（P=0.012，未矫正）。

3、讨 论

本研究探讨了pDOC患者小脑SUV值与意识水平之间的关系，以及pDOC患者小脑-大脑功能连接的特点。既往研究发现，pDOC患者的大脑皮层代谢通常受到严重损伤，而小脑代谢则相对保留[10]。然而，小脑代谢与意识水平之间的关系尚未得到充分研究。本研究发现，pDOC患者中Cerebellum_4_5、Cerebellum_6、Cerebellum_7b、Cerebellum_8、Cerebellum_9和Cerebellum_10区域的SUV值与CRS-R评分呈正相关，提示小脑可能在意识恢复中发挥重要作用。进一步功能连接分析显示，pDOC患者的小脑VIIb区域（Cerebellum_7b）与大脑皮层的连接显著下降，尤其是额极、额上回、额中回及角回，这些脑区与默认模式网络与执行控制网络相关。基于感兴趣区域的分析进一步证明小脑VIIb区域与默认网络和执行控制网络的主要脑区（楔前叶、顶下小叶、后顶叶皮层、外侧前额叶皮层）之间的功能连接均有所降低。默认网络和执行控制网络在解码意识机制方面发挥着重要作用。

默认网络主要负责自我相关的思维、内省和记忆回忆，涉及内侧前额叶皮层、后扣带皮层、楔前叶、顶下小叶和角回等脑区。相比之下，执行控制网络则主要负责高阶认知功能，如决策制定、问题解决和任务管理，涉及背外侧前额叶皮层、前扣带皮层、后顶叶皮层等脑区[18]。研究表明，默认网络内部功能连接的完整性与意识障碍患者的意识水平呈正相关，而默认网络的结构损伤程度则与意识障碍的严重程度成正比[22, 23]。此外，默认网络的代谢完整性在解码意识障碍的发病机制方面优于其他脑网络，默认网络的关键区域与意识状态显著相关[24]。因此，默认网络的结构或功能损伤可以被视为意识障碍的生物标志。同时，基于独立成分分析的应用，研究者检测到执行控制网络的功能连接的变化也与意识状态密切相关[25]。此外，进一步的网络交互研究显示，不同意识状态与默认网络和执行控制网络之间的连接减少存在关联，因此，意识的演变可以被视为默认网络和执行控制网络功能连接性的重新建立，即从昏迷、UWS或MCS转变为正常状态[26]。小脑VII小叶是新小脑中体积最大的小叶，主要与执行控制网络和默认模式网络相连[27]，小脑VIIb区域是其主要组成部分。研究者通过fMRI发现，在静息状态下，小脑的执行控制网络和默认模式网络的信号滞后于大脑皮层数百毫秒，这揭示了从大脑皮层到小脑再返回的复杂信息传递过程[28]。这一发现提示，意识障碍患者默认模式网络和执行控制网络的损伤可能会影响小脑的代谢激活模式，而小脑损伤则可能进一步加剧大脑网络的功能障碍。Halko与Farzan通过间歇性θ爆发磁刺激小脑，成功重构了默认模式网络与执行控制网络的功能连接，影响了神经活性[29, 30]。Marek等人[28]的研究发现大脑皮层会通过皮层-脑桥-小脑传入通路向新小脑传递信息，而小脑则会通过小脑-丘脑-皮层传出通路以δ节律的形式向皮层发送信号作为回应。这提示，针对小脑VII小叶进行特定的刺激方案可能调控意识障碍患者大脑网络的功能。

本研究存在一些局限性。首先，由于伦理原因，未能采集健康对照组的PET数据，无法使用多模态融合的方法进一步解析pDOC患者小脑与大脑之间的功能连接关系。其次，本研究仅表明pDOC患者小脑与大脑之间的功能连接模式发生了改变，但未能进一步确定该功能连接变化是由小脑还是大脑主导。最后，在纳入的40例昏迷患者中，部分患者存在相应的功能网络脑区的大脑皮层损伤，未能评估大脑皮层损伤程度及其对小脑与大脑功能连接的影响，这些局限性在一定程度上阻碍了我们对病理机制的深入理解。

本研究通过分析小脑不同脑叶的代谢水平及与大脑皮层的功能连接，发现小脑特定脑叶的代谢活动与意识水平密切相关，且与大脑关键网络的功能连接显著降低，揭示了小脑在意识障碍中的重要作用，为未来以小脑为靶点的促醒治疗干预提供了新的思路和参考。

基金资助:国家自然科学基金(82171181);陕西省“特支计划”科技创新领军人才项目;

文章来源:吴典玮,陈蓉,江文.慢性意识障碍患者小脑代谢模式及其与大脑功能连接的关系研究[J].中华神经外科疾病研究杂志,2025,19(02):32-36.