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针刺介导HCN通道调节胃肠道ENS-ICC-SMC功能网络的机制探析

2025-04-26 2 上传者：管理员

摘要：胃肠动力障碍性疾病（DGIM）是临床常见病、多发病，针刺治疗该病疗效明确。超级化激活环核苷酸阳离子通道（HCN）作为参与神经信号传导与细胞动作电位形成的主要离子通道，对胃肠动力的调节起着重要作用。肠神经系统-Cajal间质细胞-平滑肌细胞（ENS-ICC-SMC）功能网络是胃肠运动的基本功能单位，是胃肠动力调节的关键环节。但HCN通道是否是针刺调整胃肠道ENS-ICC-SMC功能网络的相关途径，目前研究证据尚有不足。因此，本文以胃肠道ENS-ICC-SMC功能网络为靶点，从HCN通道入手，探讨针刺调节胃肠道动力的可能机制，发现HCN作为一类参与细胞兴奋性、节律性、神经信号转导的重要离子通道，在胃肠道中广泛表达，且能够通过影响细胞形态结构、生理功能等调节ENS、ICC、SMC的功能，对ENS-ICC-SMC功能网络有影响。目前研究可以证明，针灸能够通过调节HCN通道表达水平及功能，影响ENS-ICC-SMC功能网络中的单一环节，但主要集中在ICC相关部分上，对ENS、SMC及整个功能网络部分的相关内容研究尚有不足。

关键词：
ENS-ICC-SMC功能网络
HCN通道
胃肠动力
胃肠动力障碍性疾病
针刺
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胃肠动力障碍性疾病（disordersofgastrointestinalmotility，DGIM）是由于胃肠运动紊乱造成的以呃逆、腹胀、腹痛、排便异常等为主要表现的系列疾病，包括功能性消化不良、功能性便秘、肠易激综合征等［1］。受生活习惯、社会压力等诸多因素影响，其发病率逐年攀升，且发病人群呈年轻化趋势［1-2］。目前临床治疗本病主要使用促动力药、泻药、神经调节剂、微生物制剂等药物，但存在耐药性、不良反应多等问题［3-4］。大量研究证据表明，针刺对本病的临床治疗具有独特优势［5-7］，针刺能通过影响神经系统网络、Cajal间质细胞（interstitialcellsofCajal，ICC）、平滑肌细胞（smoothmusclecell，SMC）、脑肠轴、肠道微生态等环节［1，8］，调节胃肠动力。超级化激活环核苷酸阳离子通道（hyperpolarization－activatedcyclicnucleotide－gatedionchannels，HCN）作为一类节律性的起始通道，被发现广泛分布于胃肠道，通过参与神经信号的转导和动作电位的形成，调节胃肠动力［9-10］。肠神经系统－Cajal间质细胞－平滑肌细胞（entericnervoussystem－ICC－SMC，ENS－ICC－SMC）功能网络是胃肠运动的基本功能单位，是胃肠动力调节的关键环节［11-13］。本文以胃肠道ENS－ICC－SMC功能网络为靶点，从HCN通道入手，探讨针刺治疗DGIM的可能机制，为今后针刺治疗DGIM的机制研究提供新思路。

1、ENS－ICC－SMC功能网络与胃肠动力障碍性疾病密切相关

ENS－ICC－SMC功能网络是由肠神经系统、Cajal间质细胞、平滑肌细胞之间通过突触样连接及缝隙连接构成的复杂功能网络。ENS是独立于胃肠道中的神经系统，可通过产生兴奋性或抑制性神经递质参与胃肠运动的调控；ICC作为胃肠运动的起搏细胞，具有信息整合、产生并传导慢波电位的作用；SMC是胃肠运动的效应器，分布大量受体，通过接受ICC传递的信号起到收缩或舒张功能。电镜观察发现，ICC胞体突起与ENS中的神经末梢相距仅20nm，形成突触样连接［14-17］；结肠平滑肌细胞与ICC通过缝隙连接紧密相连。在胃肠动力障碍性疾病中，胃肠道ENS－ICC－SMC功能网络超微结构、信号传导通路均遭到破坏［11-13，16，18］。

2、HCN介导ENS－ICC－SMC功能网络调节胃肠动力

HCN是一类钠、钾、钙离子混合形成的离子通道，具有维持细胞节律性、调节神经元膜电位及突触可塑性、参与神经信号转导、维持神经网络完整性等作用，是各种细胞信号的核心靶点［19-20］。研究发现，HCN在消化系统尤其是胃肠道分布广泛，对胃肠动力的调节具有重要作用［21］。研究表明，HCN与ENS－ICC－SMC功能网络关系密切，在胃肠道ENS、ICC、SMC中均存在共表达［22-23］。HCN可能通过影响ECS－ICC－SMC功能网络的整体结构和关键节点功能，调节胃肠动力。

2.1HCN能影响肠神经系统的形态结构及功能HCN能够影响肠神经元（entericglialcells，EGCs）的结构与功能、肠神经元兴奋性及神经递质的释放维持ENS网络结构与功能，修复ICC与ENS之间的连接，从而恢复ENS－ICC－SMC整体网络结构及功能。ENS中的肠神经元细胞具有为神经元提供营养支持、清除有害物质及受损细胞器等作用，其形态结构及功能的紊乱是影响胃肠动力的重要病理因素之一［24］。肠神经元可通过分泌兴奋性神经递质和抑制性神经递质影响胃肠道运动。PGP9.5作为判断EGCs成熟度的重要标志物之一，与EGCs形态结构的维持和功能的正常发挥密切相关。研究发现，HCN与PGP9.5存在共表达，且呈串珠样分布于胃肠黏膜神经末梢，对EGCs形态结构与生理功能起着重要支撑作用［25］。同时，HCN阳性产物与胆碱能神经元共表达，具有胆碱能特性，且位于轴突终末，与乙酰胆碱的释放密切相关。HCN在胃肠道黏膜与P物质（substanceP，SP）、血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、降钙素基因相关肽（calcitoningene－relatedpeptide，CGRP）这三种神经递质共表达［25-26］；在给予HCN受体激动剂后，大鼠体内SP含量明显上升，VIP含量明显下降；同理，在给予HCN受体拮抗剂后，大鼠体内SP含量明显下降，VIP含量明显上升［27-28］。

2.2HCN参与调控Cajal间质细胞起搏功能

ICC广泛分布于胃肠道中，作为ENS和SMC之间的信号中转站，其形态结构的稳定和功能的正常发挥，对于胃肠动力的调节具有重要作用。HCN广泛表达于胃肠道ICC上，对其数量、超微结构及电生理活动存在重要影响［29-30］。HCN可能是介导结肠肌间Cajal间质细胞自律性的通道［31-32］，抑制ICC增殖或者阻断HCN通道可能导致结肠机械感觉形成障碍［33-34］。研究发现，在功能性便秘大鼠模型中，HCN蛋白含量明显下降，导致ICC出现严重损伤无法产生慢波电位，神经信号传导受到抑制，诱发胃肠动力障碍［35-37］。因此，HCN能通过影响ICC数量、形态结构，调控其起搏功能，从而调节ENS－ICC－SMC功能网络。

2.3HCN参与平滑肌细胞生理功能的维持

SMC是胃肠运动的最终效应器，HCN对胃肠动力的调节功能部分通过影响肠道平滑肌细胞实现。研究发现，HCN在胃肠道SMC上存在表达，且其水平的高低可能与胃肠运动障碍密切相关［23］。最新研究表明，HCN在肠梗阻动物模型中SMC上的表达明显降低；予以HCN抑制剂后，大鼠肠道收缩活动明显降低［22］。

3、HCN介导ENS－ICC－SMC功能网络可能是针刺调节胃肠动力的重要机制

研究发现，针刺可以通过调控HCN表达水平治疗多种疾病［38-42］。大量临床及机制研究结果表明，针刺是治疗DGIM有效的方法之一。本团队前期研究结果已证实，电针可以通过修复慢传输型便秘大鼠结肠ENS－ICC－SMC功能网络超微结构，改善其肠道传输功能［13］。针刺还可以减轻ENS、ICC超微结构及SMC形态结构的破坏，恢复ENS－ICC之间的信号传导通路及ICC－SMC之间的缝隙连接，维持ENS－ICC－SMC功能网络的完整［18］。在胃肠动力障碍性疾病中，针刺可能通过活化HCN通道，产生Ih电流，提高肠神经元兴奋性、激发ICC产生动作电位，并通过缝隙连接将上述信号传导至SMC，从而引起平滑肌收缩，恢复胃肠动力。但其具体机制目前尚未完全阐明。

3.1　针刺介导HCN通道影响肠神经系统形态结构及功能

研究发现，HCN与胃肠道黏膜下神经丛、肌间神经丛均存在共表达，与其神经功能多样性、特异性相关［43］；另一方面，HCN可启动肠神经元节律性放电，提高胃肠神经兴奋性，促进神经电活动，从而加速信息的传递［44-45］。此外，FUJII等［46］研究发现，HCN共表达于ENS神经末梢轴突处，其被激活后可促进乙酰胆碱、P物质的释放，与相应受体相结合，促进肠道平滑肌收缩，从而影响胃肠动力。针刺被证实可通过修复胃肠道黏膜下神经丛和肌间神经丛结构、影响神经递质释放，从而恢复ENS正常生理功能［47-49］。因此，针刺可能通过激活HCN通道，产生Ih电流，提高神经元兴奋性、改善黏膜下神经丛及肌间神经丛功能特性及促进神经递质释放从而修复ENS网络结构、恢复ENS网络正常功能，进而恢复胃肠动力。

3.2　针刺介导HCN通道调控Cajal间质细胞起搏功能

研究发现，HCN通道被激活后，可产生一种内向的Ih电流，引起细胞膜电位去极化达到钙离子通道开放的阈值，从而使细胞膜上钙离子通道开放，介导细胞内钙离子浓度的变化，最终导致细胞兴奋、产生动作电位［29］。Ca2+作为重要的第二信使，被发现与ICC细胞起搏电流的形成密切相关［50-51］；而针刺可通过介导细胞内钙离子浓度变化调节ICC起搏，维持ICC的正常功能［50，52-53］。动物实验研究结果表明，电针可以提高胃肠ICC内钙离子浓度，激发ICC产生并传导慢波电位至SMC，从而提高胃肠动力［54］。因此，在胃肠动力障碍性疾病中，针刺可能通过激活细胞上HCN通道产生Ih电流，恢复ICC网络形态结构及生理功能，进而调节ENS－ICC－SMC功能网络。

3.3　针刺介导HCN通道影响平滑肌细胞

研究发现，针刺功能性便秘小鼠后，其SMC胞质均匀、细胞器数量增多、结肠黏膜完整性恢复，提示针刺可以修复ICC－SMC之间的缝隙连接、减少SMC凋亡、恢复结肠SMC结构、上调α－肌动蛋白的表达，促进平滑肌收缩，从而恢复胃肠动力［55］。研究表明，针刺还可以恢复胃窦部SMC基本结构，促进胃窦收缩，调节胃肠动力［56］。但是，目前关于针刺通过HCN调节SMC的相关研究领域有待进一步探索。

4、小结

综上，胃肠道动力障碍疾病是临床常见多发病，针刺治疗本病疗效确切，其廉效便验，具备良好的临床推广价值。目前关于针刺治疗DGIM的效应机制主要集中在ENS、ICC、胃肠激素、肠道微生态、脑肠轴等方面，但现有研究多从单一机制、直接效应入手，针对ENS－ICC－SMC功能网络这一核心环节及其相关调节机制尚未完全阐明。HCN作为一类参与细胞兴奋性、节律性、神经信号转导的重要离子通道，在胃肠道中广泛表达，且能够通过影响细胞形态结构、生理功能等调节ENS、ICC、SMC的功能，对ENS－ICC－SMC功能网络有影响。目前研究可以证明，针灸能够通过调节HCN通道表达水平及功能，影响ENS－ICC－SMC功能网络中的单一环节，但主要集中在ICC相关部分上，对ENS、SMC及整个功能网络部分的相关内容研究尚有不足，需要深入挖掘针刺介导HCN通道治疗胃肠动力障碍性疾病的具体效应机制。根据现有研究基础，全细胞膜片钳技术可以检测HCN通道活性及细胞动作电位，因此，未来可以通过该技术，就针刺介导HCN通道对功能网络的整体结构及其功能的研究进行深入挖掘和探讨，为针刺治疗胃肠道疾病及其他领域疾病提供新策略和新靶点。

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基金资助:国家自然科学基金项目(82374595);湖南省自然科学基金项目(2021JJ30530);湖南省研究生科研创新项目(2023CX44);

文章来源:李雨宜,杨钰涛,柳熠玲,等.针刺介导HCN通道调节胃肠道ENS-ICC-SMC功能网络的机制探析[J].中医药信息,2025,42(04):29-33.