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浅析应用早产儿生后联合抗菌药对肠道菌群的影响

2020-05-25 144 上传者：管理员

摘要：目的：分析早产儿生后早期联合应用多种抗菌药物对肠道梭菌、拟杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌含量的影响。方法：选取2017年1月至2018年12月在永康市妇幼保健院就诊的120例早产儿,根据是否7天内应用抗菌药将其分为用药组(87例)和未用药组(33例),对两组早产儿均分别于生后2周和4周时各采集1次粪便样本,通过高通量测序方法检测患儿粪便菌群含量,并进行统计分析。结果：用药组与未用药组早产儿生后2周、4周时肠道菌群ACE丰度指数和shannon多样性指数比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。在门水平上,用药组早产儿生后2周时的拟杆菌、放线菌和厚壁菌含量均较未用药组升高(Z值分别为2.56、3.01、7.67,均P<0.05),变形杆菌含量较未用药组明显下降(Z=6.47,P<0.05);用药组早产儿生后4周时的拟杆菌、放线菌和厚壁菌含量均较未用药组升高(Z值分别为2.67、2.84、2.01,均P<0.05),变形杆菌含量较未用药组明显下降(Z=4.16,P<0.05)。在属水平上,用药组早产儿生后2周时的乳酸杆菌、肠球菌和链球菌含量均较高,梭菌、埃希菌、拟杆菌、双歧杆菌、克雷伯菌含量均较低;其中,用药组梭菌、克雷伯菌、埃希菌含量均较未用药组明显下降(Z值分别为2.18、4.65、23.05,均P<0.05),用药组早产儿生后4周时的梭菌和克雷伯菌含量均较未用药组明显下降(Z值分别为2.08、5.17,均P<0.05)。联合用药组早产儿生后2周、4周时的肠道菌群ACE丰度指数和shannon多样性指数与单用青霉素组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。在门水平上,联合用药组与单用青霉素组早产儿生后2周时的拟杆菌、放线菌、厚壁菌和变形杆菌含量比较差异均无统计学意义(均P>0.05);联合用药组与单用青霉素组早产儿生后4周时的拟杆菌、放线菌、厚壁菌和变形杆菌含量比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。在属水平上,联合用药组与单用青霉素组早产儿生后2周时的乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和链球菌含量比较差异均无统计学意义(均P>0.05);联合用药组与单用青霉素组早产儿生后4周时的乳酸杆菌、梭菌和克雷伯菌含量比较差异均无统计学意义(均P>0.05),但联合用药组的双歧杆菌含量较单用青霉素组明显下降(Z=2.57,P<0.05)。结论：早产儿生后早期联合应用多种抗菌药物者对肠道菌群的影响较单用青霉素者更加明显,抗菌药物的应用可导致早产儿肠道梭菌、拟杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌等含量减少。

关键词：
抗菌药
早产儿
粪便标本
肠道菌群
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作为暴露于内、外环境的重要调节因素之一,肠道菌群因受分娩方式、胎龄、出生体重、喂养方式、遗传因素、周围环境因素、抗菌药使用等多方面的影响,在新生儿生后12个月内出现不断演变,直至2～3岁时才逐渐趋于成人[1]。在多种影响因素中,抗菌药的使用对小儿肠道菌群失调的影响较大。国外研究显示,相比早期未应用抗菌药的早产儿,应用抗菌药者链球菌、肠杆菌和肠球菌含量显著升高[2]。但目前国内有关早产儿生后早期使用抗菌药对其肠道菌群影响的相关研究报道并不多见。为此,本研究选取了120例早产儿,分析联合应用抗菌药对其肠道菌群含量的影响。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2017年1月至2018年12月在永康市妇幼保健院就诊的120例早产儿,根据患儿生后7天内是否应用抗菌药将其分为用药组(87例)和未用药组(33例)。用药组纳入标准:于本院分娩的早产儿(孕周<37周);符合经验性使用抗菌药的治疗指征;生后7天内使用抗菌药,且使用时间超过3天。未用药组纳入标准:于本院分娩的早产儿(孕周<37周);无经验性使用抗菌药的用药指征。排除标准:伴有遗传代谢性疾病、先天性疾病、败血症等疾病;应用微生态制剂等。本研究内容已通过本院医学伦理部门审核批准,且经患儿家属知情同意。

两组早产儿的性别、分娩方式、使用呼吸机、肠内营养开始时间、母亲孕期感染史和产前应用抗菌药史方面比较差异均无统计学意义(均P>0.05);早产儿生后均采用奶粉喂养,用药组的胎龄和出生体重均明显低于未用药组(均P<0.05),肠外营养持续时间明显长于未用药组(P<0.05),见表1。

1.2方法

1.2.1用药方法

用药组依据抗菌药种类的不同,分为联合用药组(49例)和单用青霉素组(38例);其中,单用青霉素组主要给予哌拉西林他唑巴坦(国药准字H20153415)或阿莫西林克拉维酸钾(国药准字H20163183),用量30mg,每日3次,用药时间为3～10天;联合用药组给予青霉素类+头孢类,青霉素类药物与单用青霉素组相同,头孢类药物主要包括头孢哌酮舒巴坦(国药准字H20150932)或头孢他啶(国药准字H20164725),用量40mg,每天1次,用药时间为8～14天。

表1两组早产儿临床基本资料的比较结果[n(%),χ±S]

1.2.2粪便样本的采集和处理

两组早产儿均分别于出生后2周及4周时各采集1次粪便样本,即刻置于-20℃环境下冻存,7天内移至-80℃冰箱中。通过16SrRNA高通量测序方法检测患儿粪便菌群含量,并记录菌群丰度、多样性及每样本在门水平、属水平上的分布情况。

1.3统计学方法

运用SPSS23.0统计学软件分析数据,先行正态性检验,对符合正态分布的计量资料用均数±标准差(x±s)表示,并采用独立样本t检验,不符合正态分布的计量资料采用非参数检验,计数资料的比较用χ2检验(必要时采用Fisher精确检验法),以P<0.05表明差异有统计学意义。

2、结果

2.1用药组与未用药组肠道菌群丰度和多样性的比较

用药组早产儿生后2周时肠道菌群ACE丰度指数与未用药组比较差异无统计学意义(P>0.05),两组shannon多样性指数一致,均为2.91;用药组早产儿生后4周时肠道菌群ACE丰度指数和shannon多样性指数比较差异均无统计学意义(均P>0.05),见表2。

表2未用药组与用药组早产儿肠道菌群丰度和多样性的比较结果

2.2用药组与未用药组肠道菌群门水平和属水平的菌群含量比较

在门水平上,用药组早产儿生后2周时的拟杆菌(5.97%vs.0.63%)、放线菌(3.95%vs.0.14%)和厚壁菌(41.22%vs.15.06%)含量均较未用药组升高(Z值分别为2.56、3.01、7.67,均P<0.05),变形杆菌含量(47.68%)较未用药组(82.14%)明显下降(Z=6.47,P<0.05);用药组早产儿生后4周时的拟杆菌(1.62%vs.0.15%)、放线菌(2.98%vs.0.27%)和厚壁菌(36.87%vs.30.25%)含量均较未用药组升高(Z值分别为2.67、2.84、2.01,均P<0.05),变形杆菌含量(56.07%)较未用药组(67.24%)明显下降(Z=4.16,P<0.05)。

在属水平上,用药组早产儿生后2周时的乳酸杆菌、肠球菌和链球菌含量均较高,梭菌、埃希菌、拟杆菌、双歧杆菌、克雷伯菌含量均较低;其中,用药组梭菌(2.14%vs.6.06%)、克雷伯菌(2.05%vs.12.35%)、埃希菌(8.96%vs.45.07%)含量均较未用药组明显下降(Z值分别为2.18、4.65、23.05,均P<0.05),用药组早产儿生后4周时的梭菌(2.02%vs.5.56%)和克雷伯菌(4.14%vs.20.14%)含量均较未用药组明显下降(Z值分别为2.08、5.17,均P<0.05)。

2.3单用青霉素组与联合用药组肠道菌群丰度和多样性的比较

联合用药组早产儿生后2周、4周时的肠道菌群ACE丰度指数和shannon多样性指数与单用青霉素组比较差异均无统计学意义(均P>0.05),见表3。

表3单用青霉素组与联合用药组早产儿肠道菌群丰度和多样性的比较结果

2.4单用青霉素组与联合用药组肠道菌群门水平和属水平的菌群含量比较

在门水平上,联合用药组与单用青霉素组早产儿生后2周时的拟杆菌(1.25%vs.9.73%)、放线菌(1.28%vs.7.33%)、厚壁菌(35.87%vs.42.25%)和变形杆菌(58.78%vs.39.65%)含量比较差异均无统计学意义(Z值分别为1.45、0.24、0.22、1.14,均P>0.05);联合用药组与单用青霉素组早产儿生后4周时的拟杆菌(0.08%vs.2.75%)、放线菌(2.17%vs.4.54%)、厚壁菌(41.46%vs.35.07%)和变形杆菌(51.24%vs.61.06%)含量比较差异均无统计学意义(Z值分别为0.96、0.94、0.52、0.19,均P>0.05)。

在属水平上,联合用药组与单用青霉素组早产儿生后2周时的乳酸杆菌(0.09%vs.0.21%)、双歧杆菌(0.24%vs.0.77%)、肠球菌(0.32%vs.1.94%)和链球菌(4.06%vs.10.38%)含量比较差异均无统计学意义(Z值分别为0.22、0.29、0.09、1.20,均P>0.05);联合用药组与单用青霉素组早产儿生后4周时的乳酸杆菌(0.02%vs.0.18%)、梭菌(7.56%vs.1.13%)和克雷伯菌(2.06%vs.0.42%)含量比较差异均无统计学意义(Z值分别为0.33、0.21、0.58,均P>0.05),但联合用药组的双歧杆菌含量(0.08%)较单用青霉素组(2.14%)明显下降(Z=2.57,P<0.05)。

3、讨论

3.1早产儿生后抗菌药暴露和肠道菌群失调的影响

临床上孕妇经剖宫产时多使用抗菌药进行预防抗感染治疗,而由于早产儿和极低出生体重儿围产期出现多种高危感染因素,使得对该类新生儿生后经验性使用抗菌药的治疗率显著升高[3,4]。因此,早产儿和剖宫产分娩儿抗菌药暴露率明显升高,使之后期出现各种疾病的风险性随之升高[5]。国内研究指出,早产儿肠道微生物菌落结构异常和多样性改变可能是导致喂养不耐受的主要原因[6]。另有多项研究报道,肠道菌群失调与儿童后期肥胖[7]、过敏性疾病[8]、糖尿病[9]、炎症性肠病[10]及孤独症[11]等多种疾病密切相关。不可否认的是,早产儿生后早期各类抗菌药的使用对其肠道菌群可产生较大的影响。

3.2早产儿生后应用抗菌药对肠道菌群丰度和多样性的影响

有研究认为早产儿应用庆大霉素和氨苄青霉素后,其生后7天内肠道菌群多样性并无明显变化,但在8～21天时肠道菌群多样性显著减少[12]。本研究显示,用药组早产儿生后4周时肠道菌群ACE丰度指数和shannon多样性指数均稍低于未用药组,但差异均无统计学意义;联合用药组早产儿生后4周时肠道菌群ACE丰度指数和shannon多样性指数均稍低于单用青霉素组,但差异均无统计学意义。与上述研究存在不同观点的原因可能是因抗菌药物种类和疗程不同而引起,需今后进一步分析。需要指出的是,本研究中用药组早产儿胎龄明显小于未用药组,出生体重明显低于未用药组,该差异可能对其菌群组成造成一定的影响。但临床中发现使用抗菌药的早产儿胎龄和出生体重均普遍偏小,而未使用抗菌药者胎龄和出生体重均偏大,因此难以排除该混杂因素的影响。

3.3早产儿生后应用抗菌药对肠道菌群含量的影响

有研究显示,胎龄为34～36周的早产儿生后早期以厚壁菌为优势菌,而变形杆菌次之,但在生后10～14天时变形杆菌含量逐渐升高,并成为优势菌[13]。另有研究表明,在属水平上,应用抗菌药的早产儿肠道内链球菌、肠杆菌和肠球菌含量较未用药者均显著升高,且可检出梭菌和韦荣球菌[14]。还有研究指出,胎龄低于32周的早产儿早期使用庆大霉素和氨苄青霉素1～4天后,其肠道菌群主要为肠杆菌,且肠球菌和葡萄球菌含量均明显低于未使用抗菌药者[15]。

本研究发现,在门水平上,用药组早产儿生后2周时的拟杆菌、放线菌和厚壁菌含量均较未用药组升高,变形杆菌含量较未用药组明显下降;用药组早产儿生后4周时的拟杆菌、放线菌和厚壁菌含量均较未用药组升高,变形杆菌含量较未用药组明显下降。在属水平上,用药组早产儿生后2周时的乳酸杆菌、肠球菌和链球菌含量均较高,梭菌、埃希菌、拟杆菌、双歧杆菌、克雷伯菌含量均较低,其中用药组的梭菌、克雷伯菌、埃希菌含量均较未用药组明显下降;用药组早产儿生后4周时的梭菌和克雷伯菌含量均较未用药组明显下降。本研究与上述研究报道存在部分不同结果的原因可能是因胎龄、出生体重、抗菌药的选择及使用疗程上存在差异而引起,需今后进一步分析。此外,本研究还发现,在门水平上,联合用药组与单用青霉素组早产儿生后2周、4周时拟杆菌、放线菌、厚壁菌和变形杆菌含量均未出现明显差异;但在属水平上,联合用药组早产儿生后4周时的双歧杆菌含量较单用青霉素组明显下降。结果提示,早产儿出生后早期联合应用多种抗菌药物者对肠道菌群的影响较单用青霉素者更明显。

综上所述,在早产儿生后早期联合应用多种抗菌药物者对肠道菌群的影响较单用青霉素者更加明显,抗菌药物的应用可导致早产儿肠道菌群改变,主要表现在梭菌、拟杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌等含量减少。

参考文献：

[6]张良娟,虎崇康,林燕,等.早产儿喂养不耐受肠道菌群多样性研究[J].中国妇幼健康研究,2015,26(2):171-174.

[14]朱丹萍,杜立中,余加林,等.早产儿早期经验性应用抗生素对其肠道菌群的近期影响[J].中国循证儿科杂志,2016,11(1):26-29.

钱颖颖,陈卫园,许莉.早产儿生后联合应用抗菌药对肠道菌群的影响[J].中国妇幼健康研究,2020,31(05):620-625.