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凝血功能障碍对儿童金黄色葡萄球菌脓毒症预后的影响

2020-07-02 391 上传者：管理员

摘要：目的探讨凝血功能障碍对儿童金黄色葡萄球菌脓毒症预后的影响。方法回顾分析2014年1月至2018年2月收治的130例金黄色葡萄球菌脓毒症患儿的临床资料,并按其病情转归分为存活组和死亡组,行单因素及多元logistic回归分析,并对相关凝血功能指标行ROC分析。结果 130例患儿男68例、女62例,中位年龄54.0个月(10.7～129.8月),死亡34例,病死率26.2%。死亡组的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率、降钙素原、C反应蛋白、血小板分布宽度、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、D-二聚体水平,凝血酶原时间≥17 s比例均显著高于存活组,血小板计数、纤维蛋白原水平低于存活组,差异有统计学意义(P<0.05)。多元logistic回归分析显示,原发血流感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染凝血酶原时间延长、D-二聚体升高、血小板减少为死亡的独立危险因素(P<0.05)。PT为17s、D-二聚体为5.9 mg/L、血小板为50×109/L时,ROC曲线下面积(AUC)分别为0.853、0.870、0.889,预测的死亡灵敏度分别为88.24%、88.24%、52.94%,特异度分别为83.33%、83.33%、97.92%。联合上述三项凝血功能指标行ROC分析,预测死亡的灵敏度、特异度分别为 85.29%、94.79%,AUC为0.936。结论凝血酶原时间≥17 s、D-二聚体≥5.9 mg/L、血小板≤50×109/L时,金黄色葡萄球菌脓毒症患儿死亡的风险增加,联合三种指标预测患儿死亡分析的价值更高。

关键词：
儿童
凝血功能
危险因素
脓毒症
金黄色葡萄球菌
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脓毒症是机体对感染产生特异性反应导致的危及生命的器官功能障碍[1]。金黄色葡萄球菌为儿童脓毒症常见病原菌,是儿科重症监护病房及院内感染首位致病菌[2,3]。随耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)感染增多,患儿住院时间、住院费用及病死率均呈增加趋势[4,5],金黄色葡萄球菌脓毒症整体病死率高达20%～40%[6,7]。研究显示,50%～70%的脓毒症患者伴有凝血功能障碍[8]。脓毒症发生时,机体释放大量炎症因子激活凝血系统,使机体处于高凝状态。随着病情进展,凝血物质被大量消耗而使机体处于低凝状态,出现继发性纤溶亢进甚至导致弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)[9]。新版脓毒症诊断标准[1]已将凝血功能纳入诊断标准之一。为明确凝血功能障碍对儿童金黄色葡萄球菌脓毒症预后的影响,本研究回顾分析金黄色葡萄球菌脓毒症患儿临床资料,并系统性分析凝血功能对金黄色葡萄球菌脓毒症不良预后的影响,以期早期识别,从而为改善患儿的预后提供参考依据。

1、对象与方法

1.1 研究对象

回顾分析2014年1月至2018年2月重庆医科大学附属儿童医院住院治疗的金黄色葡萄球菌脓毒症患儿的临床资料。研究对象纳入标准:①年龄在28天至18岁之间;②符合脓毒症诊断标准[1];③至少一次血培养提示为金黄色葡萄球菌;④完成常规凝血功能及血小板检测者。排除标准:①临床资料不完整者;②血培养合并其他细菌感染者;③有原发血液系统疾病、慢性肝病和慢性肾病、家族中有出凝血病史及起病前1个月使用糖皮质激素超过10天者。

以患儿入院日为起点,死亡或出院为终点,分为死亡组和存活组。

1.2 方法

采用自制量表收集患儿临床资料,包括年龄、性别、住院时间、感染来源(院内及社区)、基础疾病(先天性心脏病、遗传代谢性疾病、营养不良、支气管肺发育不良)、感染部位(肺部感染、骨髓及骨关节感染、皮肤软组织感染,原发血流感染)、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、血小板计数(PLT)、血小板分布宽度(PDW)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、凝血酶时间(TT)、D-二聚体等。社区感染者入院时收集静脉血检测相关指标;院内感染者出现院内感染症状24小时内取收集静脉血检测相关指标。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析,非正态分布计量资料以中位数(四分位数范围)表示,组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示,组间比较采用χ2或校正χ2或Fisher精确概率法检验。采用多元logistic回归分析影响金黄色葡萄球菌脓毒症患儿死亡的因素。对经多元logistic回归分析有意义的凝血功能指标进行单独受试者工作曲线(ROC)分析及联合诊断ROC分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 基本资料

130例患儿中,男68例(52.3%)、女62例(47.7%),中位年龄54.0个月(10.7～129.8个月)。存活组96例(73.8%)、死亡组34例(26.2%),中位住院天数22天(10.8～33.8天),住院科室以PICU最多。26例(20.0%)患儿有基础疾病,其中先天性心脏病10例(7.7%)、营养不良9例(6.9%)、支气管肺发育不良4例(3.1%)、遗传代谢性疾病3例(2.3%)。感染来源中社区感染104例(80.0%)、院内感染26例(20.0%);感染部位以肺部感染最多,有41例(31.5%),其次为原发血流感染39例(30.0%)、腹腔感染21例(16.2%)、皮肤软组织感染20例(15.4%)、骨髓及骨关节感染9例(6.9%)。

2.2 两组单因素分析结果

将死亡组及存活组金黄色葡萄球菌脓毒症患儿临床及实验室检查各个指标进行比较,结果显示两组性别、年龄、住院日、基础疾病、感染来源等指标差异无统计学意义(P>0.05)。死亡组MRSA检出率、PCT、CRP、PDW、APTT、TT、D-二聚体水平以及PT≥17 s比例均高于存活组,PLT、Fib水平低于存活组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1130例金黄色葡萄球菌脓毒症患儿死亡单因素分析

2.3 多元logistic回归分析影响金黄色葡萄球菌脓毒症患儿死亡因素

多元logistic回归分析发现,原发血行感染、MRSA、PT≥17 s、D-二聚体增高、PLT降低是金黄色葡萄球菌脓毒症患儿死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2130例金黄色葡萄球菌脓毒症患儿死亡多因素logistic分析

2.4PT、D-二聚体、PLT对金黄色葡萄球菌脓毒症死亡预测ROC分析

为进一步明确凝血功能障碍对金黄色葡萄球菌脓毒症预后不良预测的灵敏度、特异度,将上述logistic回归分析有统计学差异的凝血功能指标行ROC曲线分析。结果显示PT、D-二聚体、PLT预测死亡的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.853、0.870、0.889。PT为17 s时,预测死亡的灵敏度、特异度分别为88.24%、83.33%。D-二聚体为5.91 mg/L时,预测死亡的灵敏度、特异度分别为88.24%、83.33%。PLT为50×109/L时,预测死亡的灵敏度、特异度分别为52.94%、97.92%。三者联合时对患儿死亡预测的AUC为0.936,死亡预测灵敏度及特异度达到85.29%和94.79%。见表3、图1。

表3三个凝血功能指标ROC分析

图1三个凝血功能指标联合预测ROC曲线

3、讨论

脓毒症是导致儿童死亡的重要原因,而金黄色葡萄球菌是脓毒症常见病原体之一。美国一项流行病学研究发现,金黄色葡萄球菌是儿童脓毒症首位致病菌,在所有病原体中占比达15.8%,且呈逐年上升趋势[10]。东非坦桑尼亚研究者发现,年龄>7天的脓毒症患儿r金黄色葡萄球菌检出率为第一位(54.5%)[11]。研究显示,金黄色葡萄球菌脓毒症病死率可达20%～40%[6,7]。本研究中金黄色葡萄球菌脓毒症患儿的病死率为26.2%,与研究报道一致。

凝血功能紊乱是导致脓毒症和脓毒性休克微循环功能障碍、多器官功能障碍综合征的关键因素,与脓毒症预后密切相关[16]。目前有关金黄色葡萄球菌脓毒症凝血功能障碍的研究报道较少,虽有研究提出,革兰阳性菌感染所致的凝血功能障碍不及革兰阴性菌严重[17]。但有研究者对感染革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌的脓毒症大鼠肝脏萃取液进行分析,发现两者在相同时间内能引起同种mRNA表达[18]。提示革兰阳性菌同样能引起显著凝血障碍。本研究中,死亡组患儿的凝血功能障碍发生率显著高于存活组,提示凝血功能障碍与金黄色葡萄球菌脓毒症患儿预后不良密切相关。

PT主要反映外源性凝血功能,同时也是反映肝脏合成、储存凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ及病变严重程度的重要指标[19,20]。APTT主要反映内源性凝血功能,目前研究认为脓毒症患者内皮细胞释放组织因子导致凝血功能激活是凝血功能障碍的主导因素[21]。本研究的单因素分析发现,死亡及存活组的PT、APTT差异有统计学意义,但多元logistic回归分析仅显示PT为死亡独立危险因素,猜想与上述外源性凝血途径在凝血功能障碍中占主导有关。PT≥17 s时,金黄色葡萄球菌脓毒症患儿的死亡风险增加5.94倍,ROC曲线分析发现PT为17 s时,死亡预测灵敏度及特异度分别为88.24%、83.33%,为死亡预测中度敏感指标。

D-二聚体是交联纤维蛋白降解产物,为体内高凝状态和纤溶亢进的早期最敏感、最特异指标,随脓毒症严重程度增加、出现多脏器功能衰竭时,D-二聚体升高愈明显。近来研究报道,D-二聚体可作为脓毒症预后评估指标[22,23,24]。本研究多元logistic回归分析显示,D-二聚体为金黄色葡萄球菌脓毒症死亡的独立影响因素。D-二聚体为5.91 mg/L时,死亡预测灵敏度及特异度达88.24%、83.33%,为死亡预测的中度敏感指标。

PLT减少在脓毒症中较常见,是脓毒症死亡的重要危险因素[25,26]。脓毒症发生后,骨髓中巨核细胞功能受抑制使血小板生成减少,血小板亦可被大量炎症递质直接破坏;另一方面,脓毒症造成氧输送障碍、内毒素释放、乳酸堆积等使凝血功能激活,导致血小板消耗增多。且研究发现金黄色葡萄球菌可以产生α、β、γ、δ四种溶血素直接作用于血小板使其进一步减少[27]。脓毒症患者PLT<50×109/L时,即可考虑脓毒症相关性血小板减少症,其出血风险是其他患者的4～5倍[28]。本研究多元logistic回归分析发现,PLT减少为金黄色葡萄球菌脓毒症死亡独立影响因素,当PLT为50×109/L,死亡预测灵敏度及特异度为52.94%、97.92%,死亡预测特异度较好,但灵敏度低。

对PT、D-二聚体、PLT三者进行联合ROC分析,发现AUC为0.936,死亡预测特异度高达94.79%,显著高于单一指标,提示联合使用PT、D-二聚体、PLT对儿童金黄色葡萄球菌死亡风险预测具有更高价值。

Fib为一种急性反应蛋白,TT为凝血酶使得纤维蛋白原转变为纤维蛋白所需要的时间。本研究单因素分析发现,两组的Fib、TT差异有统计学意义,但多因素logistic回归分析未显示Fib、TT为金黄色葡萄球菌脓毒症预后不良危险因素。由于本研究为单中心研究,样本量有限,今后尚需多中心、大样本研究明确Fib、TT对金黄色葡萄球菌脓毒症患预后的影响。

综上所述,儿童金黄色葡萄球菌脓毒症病死率高,PT>17 s、D-D二聚体>5.9 mg/L、PLT<50×109/L可能是儿童金黄色葡萄球菌脓毒症预后不良独立危险因素,三者联合应用对预测患儿死亡风险的价值更高。

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