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伏立康唑注射液治疗血液肿瘤化疗后合并IPFI的临床疗效

2020-10-13 231 上传者：管理员

摘要：目的:分析伏立康唑注射液在血液肿瘤化疗后合并侵袭性肺部真菌感染(IPFI)经验性抗感染治疗的有效性和安全性。方法:回顾性分析2017年7月至2019年7月中国医学科学院肿瘤医院深圳医院合并IPFI的55例血液肿瘤患者应用伏立康唑注射液治疗的临床经验,其中男34例,女21例,中位年龄43.5岁(16～75岁),观察患者应用伏立康唑注射液治疗后的临床疗效和不良反应。结果:本组55例患者诊断为IPFI感染,其中确诊6例、临床诊断24例、拟诊25例,全部患者均有典型的CT影像学表现,使用伏立康唑注射液治疗的中位时间是18.5天(7～56天),应用伏立康唑注射液过程中有12例患者出现一过性幻觉,没有其它药物不良反应。最终全组患者有48例治愈、7例死亡,总有效率为87.3%。结论:伏立康唑注射液治疗IPFI疗效好,不良反应轻微,值得临床进一步应用。

关键词：
伏立康唑注射液
化疗
化疗侵袭性肺部真菌感染
注射液治疗
经验性抗感染
血液肿瘤
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化疗或者造血干细胞移植可提高恶性血液病患者的无病生存率,但部分血液肿瘤患者化疗或者移植后容易合并侵袭性真菌感染[1,2],IFI起病急、症状重、病死率高,部分患者症状不典型,确诊难度大,侵袭性肺部真菌感染在血液肿瘤化疗后常常发生且是最容易累及的部位,选择有效的抗真菌药物是保证化疗或者移植成功的关键因素之一[3,4],伏立康唑注射液属于三唑类广谱抗真菌药,是国内外指南均推荐治疗IFI的首选一线药物[5],我们选择伏立康唑注射液治疗血液肿瘤化疗后合并IPFI,现总结如下。

1、资料与方法

1.1病例资料

回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院深圳医院2017年7月至2019年7月期间合并IPFI的血液肿瘤患者,共有55例患者化疗后出现IPFI,其中男34例,女21例,患者中位年龄43.5岁(16～75岁),原发疾病分别为非霍奇金淋巴瘤35例(弥漫大B细胞型15例、外周T细胞型6例、套细胞型4例、血管免疫母细胞T细胞型3例、结外黏膜相关B细胞型2例、滤泡型4例、Burkitt型1例),霍奇金淋巴瘤3例(结节硬化型2例、淋巴细胞为主型1例),急性白血病11例(急性髓系白血病6例、急性淋巴细胞白血病5例),多发性骨髓瘤6例(轻链型4例、IgG型1例、IgA型1例)。观察患者的临床症状(如发热、咳嗽、咳痰、胸闷)、体征(如肺部啰音等)、一般情况(如血氧饱和度等)等。实验室检查包括血常规、肝肾功能、电解质、G/GM试验等,以及痰液、肺泡灌洗液、胸腔积液等标本相关真菌感染培养结果。影像学检查包括胸部X线片、高分辨胸部CT等。

1.2治疗方法

对IPFI的诊断分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别,诊断为IPFI开始给药,即应用伏立康唑注射液,首日剂量6mg/kg每次,1次/12h,次日起维持剂量4mg/kg每次,1次/12h,静注。部分患者在中性粒细胞缺乏伴发热属于未确定时亦可以给药,伏立康唑注射液给药时间至少1周以上,一般为2周左右,最长不超过4周,亦可以2周～4周后序贯口服伏立康唑片治疗,根据患者病情程度也可以联合应用两性霉素B或卡泊芬净等,治疗结束后评估疗效。

1.3诊断与疗效标准

参照我国侵袭性真菌感染工作组制定的规范《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第五次修订版)》诊断与治疗[6]。该指南将诊断侵袭性真菌感染分为3个级别:确诊、临床诊断、拟诊,每个级别均有相应的诊断标准。对治疗后患者疗效的评估从临床症状、体征、肺部影像学、病原学检查等方面来评判。根据《抗菌药物临床试验技术指导原则》[7],从临床疗效、微生物学疗效和综合疗效进行评估。根据该指导原则,治愈标准是治疗结束后患者症状、体征均已消失或完全恢复正常,且影像学和实验室检查等非微生物学指标均正常。无效标准是患者在治疗结束时的症状、体征持续或不完全消失或恶化。

1.4细菌学检查及监测

在患者出现发热后取标本进行微生物学培养及药敏试验,体温>38.5℃时抽血培养,进行血液或其他感染部位(痰、分泌物或其他可疑感染灶)的细菌培养,如果已诊断为IPFI开始应用伏立康唑注射液,应用伏立康唑注射液期间密切观察药物不良反应,还要定期进行血常规、生化、电解质、真菌学等实验室检查。评判疗效最重要的标准为影像学检查和细菌学检查,监测全组患者的疗效及转归,在应用伏立康唑注射液期间统计全组患者发生不良反应的情况。

2、结果

2.1感染情况

在55例诊断为IPFI患者中,根据国内指南诊断标准,确诊6例,临床诊断24例,拟诊25例。实验室检查真菌G/GM试验结果显示出现G试验阳性18例、GM试验阳性12例。确诊6例患者通过支气管镜病理确诊,有明确的菌丝或者真菌孢子,支气管肺泡灌洗液均检出曲霉菌。痰涂片病原学检查阳性11例,其中8例为曲霉菌,3例为光滑假丝酵母菌。曲霉菌是IPFI患者痰涂片病原学检查最常见的丝状真菌,结合典型的影像学表现,可以及时准确的临床诊断IPFI,曲霉菌标本绝大多数来自下呼吸道,当然也有部分为耐药的念珠菌如光滑假丝酵母菌,同样应该选择广谱的三唑类抗真菌药物伏立康唑注射液治疗。

2.2临床特点

在诊断为IPFI的患者中78.2%(43例/55例)的患者出现发热,18.2%(10例/55例)患者表现为持续高热,体温达到39℃以上,67.3%(37例/55例)的患者出现不同程度的咳嗽,14.5%(8例/55例)的患者出现痰中带血丝,7.3%(4例/55例)的患者出现胸痛,65.5%(36例/55例)的患者出现血氧饱和度下降,32.7%(18例/55例)患者出现呼吸困难,16.4%(9例/55例)患者转入重症医学科呼吸机治疗。全部患者均有肺部特征性影像学改变,常见的IPFI胸部CT特征性改变有新月征、晕轮征、空洞、斑片状影、毛玻璃样改变、空气支气管征等。

2.3影像学特点

患者的CT影像表现复杂,具有以下特点:以双肺受累、斑片状密度增高影、结节影多见。部分患者早期病灶在单侧肺部短期内病灶迅速扩大或累及单侧或双侧。部分患者的胸部CT可同时存在结节影、斑片影、条索影、空洞及实变。部分病例合并胸腔积液。还有2例患者胸部CT可见晕轮征、新月征等IPFI的特征性表现,另还有12例患者感染早期胸部CT表现为双肺弥漫性磨玻璃样改变,都是发热后出现呼吸困难,病情迅速进展至呼吸衰竭,其中9例患者转入重症医学科呼吸机治疗,经过抗感染治疗后最终7例患者死亡。部分患者典型肺部真菌感染影像学见图1。

2.4危险因素

分析全组患者的危险因素,87.3%(48例/55例)患者接受过含有糖皮质激素的化疗方案;76.4%(42例/55例)的患者在出现IPFI前存在粒细胞减少或缺乏;54.5%(30例/55例)患者出现粒细胞缺乏时间>7天;36.4%(20例/55例)患者出现IPFI前曾经使用广谱抗生素时间≥7天;18.2%(10例/55例)患者既往有过真菌感染史;14.5%(8例/55例)患者使用过免疫抑制剂治疗;7.3%(4例/55例)患者接受过异基因造血干细胞移植治疗;10.9%(6例/55例)患者发生在中心静脉置管后。本研究表明血液肿瘤患者继发IPFI的高危因素包括含糖皮质激素的化疗方案、粒细胞缺乏、广谱抗生素应用时间长、使用免疫抑制剂、造血干细胞移植后、中心静脉置管后、既往真菌感染史等,因此,临床医生要重视血液肿瘤化疗后合并IPFI,需要采取相应的措施,如在粒细胞缺乏时应进行抗真菌预防等,从而降低IPFI的发生率,诊断IPFI后要尽快给予有效的抗真菌药物治疗。

2.5疗效分析

全组患者应用伏立康唑注射液单药治疗有37例,其他18例是联合应用卡泊芬净或者两性霉素B,伏立康唑注射液联合卡泊芬净有12例,伏立康唑注射液联合两性霉素B有6例。伏立康唑注射液治疗平均周期一般为2～4周,统计患者使用伏立康唑注射液的中位时间是18.5天(范围7～56天),全组患者在伏立康唑注射液治疗前后肝肾功能无明显异常改变,有12例患者出现一过性幻觉,未因为不良反应终止用药或减量,总体不良反应发生率很低。在全组55例患者中,最终48例治愈,7例死亡,总有效率为87.3%,病死率12.7%。分析部分患者的治疗转归,本研究中有12例患者感染早期胸部CT出现了双肺弥漫性磨玻璃样改变,经积极抗真菌治疗后3例患者磨玻璃影消失,另9例患者出现严重的低氧血症合并呼吸窘迫综合征转重症医学科呼吸机治疗,最终7例患者死于呼吸衰竭,死亡患者高危因素为高龄、原发疾病初治或进展状态、合并混合感染等。

图1部分IPFI患者应用伏立康唑注射液治疗前后的对比

A-C:治疗前CT肺野可见多发斑片影、条索影、絮状及团片状密度增高影等,部分合并胸腔积液;D-F:治疗后CT肺野见少量片状阴影,渗出基本吸收。

3、讨论

由于化疗及造血干细胞移植的广泛开展,血液肿瘤患者合并IFI的发生率呈逐年增多的趋势,不仅种类多而且部位各异,IFI常累及的部位为下呼吸道及真菌血症等,其中以肺部感染最多见[8,9,10],IPFI的发生率也是逐年升高,其临床危险因素主要有重度中性粒细胞缺乏、长期应用免疫抑制剂及移植物抗宿主病的发生等等,此外曾接受广谱抗菌药物治疗、粒细胞缺乏时间大于半个月、长期深静脉置管也是IPFI的高危因素,既往曾发生过真菌感染的患者再次出现IPFI的几率亦高[11,12]。IPFI的早期诊断困难,部分IPFI患者临床表现没有特征性,尤其应用免疫抑制剂的患者,因为免疫抑制药物对免疫炎症反应的抑制,可能不会出现发热、咳嗽、咳痰等肺炎的临床症状,胸闷可能是唯一的临床表现,当出现呼吸困难时候已经到了呼吸衰竭的程度。IPFI患者的胸部CT表现也是复杂多样,一般表现为结节或斑片影,有时可见典型晕轮征或新月征,这是IPFI相对较为特征性的改变,部分患者疾病早期可呈现非特征性改变,如支气管扩张征、树芽征、毛玻璃影、实变影、微小结节影等[13]。磨玻璃影对IPFI早期诊断意义重大,为曲霉菌气道侵袭的特征性表现,还要注意的是CT影像学上出现新的浸润征象也要考虑为IPFI,早期使用有效的抗真菌药物是控制好IPFI的关键因素。

血液肿瘤患者合并IPFI一般病情危重,无法耐受有创操作,且大多数患者伴有严重粒细胞缺乏、血小板减少,如果进行支气管镜等有创操作可能会加重感染或引起严重出血,因此较难得到组织病理学证据来确诊IPFI,因此临床上IPFI的确诊级别困难极大[14]。但是IPFI进展快、病死率高,为了最大限度的降低IPFI的死亡率,早期应该及时给予正确的抗真菌治疗,分层诊治的概念在IPFI极为重要,选择经验性治疗可以没有获得组织病理学和病原学证据时。对于血液肿瘤患者,有肺部特征性影像学改变,结合特异性G/GM试验阳性就可以临床确诊IPFI,IPFI比较有特异性、敏感性的实验室检查为G试验(1,3-β-D葡聚糖检测)和GM试验(半乳糖甘露醇聚糖抗原检测),G试验检测的是真菌的细胞壁成分,如酵母样真菌细胞壁的多聚糖成分,GM试验是检测曲霉菌感染的血清学方法,主要检测物质是半乳甘露聚糖抗原,半乳甘露聚糖是曲霉菌特有的细胞壁多糖成份,因此GM试验是一种可靠的侵袭性曲霉菌感染早期诊断的生物标记物,患者有明确肺部影像学特征,G试验阳性或者GM试验阳性可以达到IPFI临床诊断级别[15]。肺部特征性影像学改变有胸部CT可见斑片状影、毛玻璃样改变、空气支气管征、新月征及肺部空洞等。组织病理学检查仍是诊断IPFI的金标准,但组织病理学检测阳性率低,有条件可行纤维支气管镜灌洗或者组织活检病理检查。确诊为IPFI常用的一线抗真菌治疗药物有伏立康唑注射液、伊曲康唑注射液、卡泊芬净及两性霉素B,一般可以单药或者联合抗真菌药物治疗,常用的联合抗真菌药物有伏立康唑注射液联合卡泊芬净或两性霉素B、卡泊芬净联合两性霉素B等。

在常用的抗真菌药物中,氟康唑和棘白菌素常常用于移植后预防真菌感染,但氟康唑对霉菌和某些假丝酵母菌无效[16],棘白菌素对霉素的疗效有限,两性霉素B常常会出现严重的不良反应,具有广谱抗真菌作用的伏立康唑注射液用于IPFI的治疗是指南推荐的一线药物,它的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导14α甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇生物合成[17]。血液肿瘤患者化疗后诊断为IPFI主要是依靠临床诊断和经验性治疗,依靠组织病理学确诊较少,一般根据临床经验或典型的影像学表现进行判断,从患者有无宿主因素和肺部CT典型影像学改变来临床诊断或者拟诊为IPFI,再选择合适有效的抗真菌治疗药物[18,19,20]。本研究单中心单臂的研究结果表明:我院IPFI患者均首选伏立康唑注射液经验性抗真菌治疗,37例是单药治疗,其他18例是联合卡泊芬净或两性霉素B,最终全组患者有48例治愈,7例死亡,总有效率为87.3%,病死率12.7%。总之,本研究认为伏立康唑注射液治疗血液肿瘤化疗后合并IPFI疗效确切、不良反应轻微,值得临床进一步应用。

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基金:深圳市卫生系统科研项目(编号:SZLY2018003);北京白求恩基金项目(编号:BQE-TY-SSPC1-S-08).