首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 药学论文 > 药学职称论文 > 新生儿原发性肉碱缺乏症应用左卡尼汀治疗的临床疗效评价

新生儿原发性肉碱缺乏症应用左卡尼汀治疗的临床疗效评价

2020-08-01 399 上传者：管理员

摘要：目的:探讨左卡尼汀治疗新生儿原发性肉碱缺乏症的临床效果。方法:回顾性分析2012年12月至2019年3月在我院新生儿疾病筛查中心确诊为原发性肉碱缺乏症(PCD)的18例新生儿左卡尼汀替代治疗效果，选取同期串联质谱筛查游离碱正常新生儿20例为对照组。患儿给予口服左卡尼汀起始剂量每日100mg/kg替代治疗，2周后通过串联质谱技术检测血液酰基肉碱水平，比较PCD患儿治疗前后及对照组游离肉碱及各项酰基肉碱变化情况，根据患儿临床表现及游离肉碱水平调整左卡尼汀治疗剂量。结果:18例PCD组患儿治疗前血游离肉碱水平低于对照组(P<0.05);治疗后血游离肉碱及其他酰基肉碱水平均高于治疗前(P均<0.05)，与正常新生儿比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。目前18例患儿均在门诊随访，生长、智力及运动发育正常，血糖、血氨、肝功能、肌酸激酶以及心脏超声均未见异常;其中，10例继续给予左卡尼汀口服溶液100mg/kg治疗，6例给予200mg/kg,2例给予300mg/kg。结论:左卡尼汀对PCD的治疗效果确切，但需根据患儿游离肉碱水平进行个体化用药。

关键词：
个体化治疗
原发性肉碱缺乏症
左卡尼汀
新生儿
药学
加入收藏

原发性肉碱缺乏症，又称肉碱转运障碍或肉碱摄取障碍，是由于细胞膜肉碱转运体OCTN2的编码基因SLC22A5突变引起尿中肉碱排出增加，血浆肉碱水平降低及组织细胞内肉碱缺乏，导致脂肪酸β氧化障碍，进而诱发生化代谢异常和心肌、骨骼肌、肝脏等多系统损害[1,2,3,4,5]。早期诊断和及时治疗是改善PCD患者预后的关键[6]。文献报道左卡尼汀早期替代治疗可使肉碱缺乏症患者的预后得到显著改善[7,8,9]。本研究回顾性分析2012年12月至2019年3月在柳州市妇幼保健院接受治疗的18例PCD新生儿，旨在探讨左卡尼汀在PCD治疗中的应用价值。

1、资料和方法

1.1一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审批实施。选择2012年12月至2019年3月在柳州市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心确诊PCD患儿18例(PCD组)，其中男8例，女10例，年龄11～29(20.78±5.36)d。均按照原发性肉碱缺乏症诊断标准[7,9,10]确诊。对照组选取同期串联质谱筛查游离肉碱正常的新生儿20例，男女各10例，年龄8～29(20.36±5.20)d。PCD组治疗前后及对照组新生儿中途均无退出者，两组新生儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准和排除标准

纳入标准:(1)新生儿筛查召回检测血游离肉碱(C0)<10μmol/L，同时排除母源性肉碱缺乏。(2)SLC22A5基因检测到2个突变即可明确诊断;若只检测到1个突变或未检测到突变，则需要在喂足奶的情况下再次检测C0，若C0连续3次检测<10μmol/L，排除继发性肉碱缺乏，可诊断为PCD。排除标准:(1)其他遗传代谢疾病引起的继发性肉碱缺乏，如异戊酸血症、甲基丙二酸血症等;(2)严重摄入不足或丢失过多者(如严重营养不良、先天性消化道畸形、腹膜透析)，且营养改善后游离肉碱不能恢复正常;(3)严重肝肾疾病者;(4)有特殊药物应用史，如环孢素、丙戊酸钠等。

1.3方法

PCD需终身应用肉碱替代治疗，维持血浆游离肉碱水平正常或接近正常。出现能量代谢障碍危象时，立即静脉输注葡萄糖以维持血糖>5mmol/L，并静脉或口服左卡尼汀每日100～400mg/kg;病情缓解期需根据患者血浆游离肉碱和酰基肉碱水平进行个体化治疗[7,9,10,11]。本研究中，经基因诊断最后确诊为PCD的患儿给予口服左卡尼汀溶液(东维力，东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H19990372)每日100mg/kg，分2次给药。治疗初期2～3周门诊随访一次，血游离肉碱正常且稳定后每1～3月门诊随访一次。监测项目:体格检查、血酰基肉碱谱、血糖、血氨、肝功能、肌酸激酶以及心脏超声。

1.4疗效评价

黄疸、低血糖、高血氨、代谢性酸中毒、肌张力减退、肝功能异常等症状在使用左卡尼汀治疗2周后缓解或消失提示治疗有效。用药2周后比较治疗前后酰基肉碱谱中游离肉碱(C0)、乙酰肉碱(C2)、丙酰肉碱(C3)、丁酰肉碱(C4)、异戊酰肉碱(C5)、己酰肉碱(C6)、辛酰肉碱(C8)、癸酰肉碱(C10)、月桂酰肉碱(C12)、豆蔻酰肉碱(C14)、棕榈酰肉碱(C16)、十八碳酰肉碱(C18)的变化情况，以上指标水平在治疗后上升越明显说明治疗效果越好。

1.5统计学方法

应用SPSS20.0软件，计量资料以表示，采用t检验或秩和检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

13例确诊为PCD的无症状新生儿经左卡尼汀替代治疗至今无任何临床表现，5例出生后即表现为黄疸、低血糖、肝功能异常的PCD新生儿予左卡尼汀治疗2周后，临床症状消失。PCD组治疗前血游离肉碱水平低于对照组(P<0.05);治疗后血游离肉碱及其他酰基肉碱水平均高于治疗前(P均<0.05)，与对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。目前18例患儿均在门诊随访，生长、智力及运动发育正常，血糖、血氨、肝功能、肌酸激酶以及心脏超声均未见异常;根据患儿C0复查水平，其中10例继续给予左卡尼汀口服溶液100mg/kg治疗，6例给予200mg/kg,2例给予300mg/kg。见表1。

表118例PCD患儿治疗前后酰基肉碱谱水平情况

3、讨论

肉碱属亲水性氨基酸衍生物，主要发挥生理功能的是左旋肉碱，可协助脂肪酸进入线粒体进行β氧化[12]。体内肉碱75%来源于肉类食物的摄入，少部分由肝脏和肾脏合成，若肉碱的摄取、合成和转运发生障碍时，均可引起肉碱缺乏，导致脂肪酸氧化代谢障碍。PCD属常染色体隐性遗传病，是由于SLC22A5基因突变导致肉碱转运蛋白OCTN2功能缺陷，致使长链脂肪酸无法进入线粒体进行β氧化为机体提供能量，进而出现急性能量代谢障碍危象甚至急性心衰而猝死[13,14]。PCD患者临床表现差异较大，主要表现为低血糖、代谢性酸中毒、心肌及骨骼肌功能下降、肝肿大、脂肪肝、肝功能异常等，容易导致漏诊和误诊的发生[15,16,17]。PCD的诊断主要依靠血酰基肉碱谱筛查，可疑患儿进一步行SLC22A5基因检测即可确诊。国外报道PCD患病率约1/100000[9]，我国上海地区约2.4/100000[7]，浙江地区约3.1/100000[18]，台湾地区约0.8/100000[19]。本地区新生儿PCD检出率约1/3416，高于以往国内其他地区报道[20]。

PCD治疗总的原则是避免感染、饥饿及高强度运动，需终身应用左旋肉碱替代治疗，维持血浆游离肉碱水平正常或接近正常。治疗剂量需根据患者血浆游离肉碱和酰基肉碱水平进行调整，左卡尼汀溶液初始剂量一般为每日100～300mg/kg口服，初次治疗2周后复查血酰基肉碱浓度，待血游离肉碱水平恢复正常且稳定后每月随访一次，3岁以上病情稳定患儿每6个月随访一次。随访时监测血游离肉碱及其他酰基肉碱水平及相关实验室检查，同时评估生长发育情况，必要时行心电图、超声心动图等检查。注意做好家长宣教工作，嘱长期规范服药，避免饥饿及长期剧烈运动。本研究中，通过新生儿遗传代谢病串联质谱筛查及基因诊断确诊PCD患儿18例，其中13例PCD患儿为无症状新生儿，5例PCD患儿出生后表现为黄疸、低血糖、肝功能异常。上述患儿经确诊后即刻予左卡尼汀溶液每日100mg/kg口服替代治疗，2周后无症状患儿血游离肉碱上升至正常范围，治疗后血游离肉碱及其他酰基肉碱水平均高于与治疗前(P均<0.05)，且与正常新生儿比较差异无统计学意义。有症状患儿血糖、肝功能及黄疸症状均消失，后期随访无急性发病和猝死病例，患儿生长、智力及运动发育正常，表明左卡尼汀对PCD有较好的治疗效果，对于严重疾病状态下不能耐受口服药物或禁食患者需静脉补充左卡尼汀。左旋肉碱的不良反应较少[21]，但大剂量给药可致肠道不适、腹泻或鱼腥样异味。可减少左卡尼汀单次剂量或增加服药次数(分4次服用)和加用甲硝唑片[10mg/(kg·d)连续1周]口服改善。对口服左卡尼汀每日400mg/kg补充1个月后血液C0仍不能恢复正常或不能耐受大剂量左卡尼汀者，或伴有乙酰肉碱降低者，建议加用乙酰肉碱。

总之，PCD是一种可以治疗的遗传代谢病，左卡尼汀对PCD的治疗效果确切，一旦确诊，应立即予左旋肉碱替代治疗。平时注意避免饥饿及长时间高强度运动，定期复查酰基肉碱水平及重要脏器功能，及时调整药物剂量，终身应用左旋肉碱替代治疗，切忌随意更改药物剂量或停药。

参考文献：

[2]苏艳华,刘洋,谢建生,等.原发性肉碱缺乏症一家系的SLC22A5基因突变检测与产前诊断[J].中华医学遗传学杂志,2015,32(4):490-494.

[3]林壹明,林卫华,余科,等.八例原发性肉碱缺乏症SLC22A5基因突变分析[J].中华医学遗传学杂志,2017,34(1):35-39.

[4]饶姣,曾国洪,王树水,等.原发性肉碱缺乏症性心肌病患儿基因突变及家系分析[J].中华儿科杂志,2014,52(7):544-547.

[5]王洪允,江骥,胡蓓.串联质谱在新生儿遗传代谢性疾病筛查中的应用[J].质谱学报,2011,32(1):24-30.

[6]顾学范,韩连书,高晓岚,等.串联质谱技术在遗传性代谢病高危儿童筛查中的初步应用[J].中华儿科杂志,2004,42(6):401-404.

[7]韩连书,叶军,邱文娟,等.原发性肉碱缺乏症17例诊治与随访[J].中华儿科杂志,2012,50(6):405-409.

[9]顾学范.临床遗传代谢病[M].北京:人民卫生出版社,2015:135-139.

[10]中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿遗传代谢病筛查学组,中华医学会儿科分会出生缺陷预防与控制专业委员会,中国医师协会医学遗传医师分会临床生化遗传专业委员会.原发性肉碱缺乏症筛查与诊治共识[J].中华医学杂志,2019,99(2):88-92.

[11]杨茹莱,童凡,郑静.原发性肉碱缺乏症筛查诊断及治疗[J].中国实用儿科杂志,2019,34(1):14-18.

[12]刘嫣然,包蕾.左卡尼汀在新生儿的临床应用[J].儿科药学杂志,2016,22(7):60-63.