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MRI评估奥美拉唑应用于胃食管反流患者中对胃分泌物体积和分布的动态影响分析

2020-08-03 147 上传者：管理员

摘要：[目的]采用MRI评估奥美拉唑对胃食管反流(GERD)患者胃分泌物的体积和分布动态的影响。[方法]采用随机、双盲、交叉研究法,选取12例健康体检受试者(HS)和12例接受治疗的GERD患者,行40mg奥美拉唑或安慰剂处理。通过MRI进行定量分析餐后分泌量(SV)、分泌层的形成以及该层与食管胃交界处(EGJ)之间的接触时间;同时采用多通道pH监测器评估胃内pH。[结果]所有参与者的胃内容物均存在明显的未稀释酸分泌层。HS中SV治疗前后分别为(206.58±16.32)mL、(101.41±17.02)mL,GERD中SV治疗前后分别为(224.79±17.25)mL、(95.90±16.44)mL;治疗前后均差异有统计学意义(P<0.05)。HS中酸层厚度治疗前后分别为(25.64±3.19)mm、(8.22±3.41)mm,GERD中酸层厚度治疗前后分别为(34.98±3.03)mm、(10.23±3.27)mm;治疗前后均差异有统计学意义(P<0.05)。各组之间未观察到分泌量或层厚的差异。此外,在结束治疗后,GERD患者的分泌层与EGJ之间的接触时间显著高于HS(P=0.003)。[结论]MRI可以可视化和量化摄入液体餐后在近端胃中形成一层的胃分泌物的体积和分布动态。GERD患者和HS的胃内容物的分泌量及分泌层相似,但GERD患者分泌物层与EGJ之间的接触时间明显高于HS。奥美拉唑治疗后使分泌量减少了约50%,并使分泌层与EGJ之间的接触时间缩短至正常水平。

关键词：
奥美拉唑
核磁共振成像
胃分泌物
胃食管反流
药学
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餐后胃酸分泌在食管胃交界处附近的近端胃中积累,称为“酸囊”,被认为是胃食管反流病的病理生理因素[1],也是GERD治疗的目标[2]。在pH监测研究中,酸囊被描述为紧邻EGJ的未缓冲胃酸区域[3],通过MRI可视化餐后表面上近端胃中的胃分泌层[4]。pH值监测研究表明酸囊是胃酸倒流早期饭后摄入的来源。此外,在GERD患者中,酸囊的近端边缘已被证明会侵犯EGJ,使酸性分泌物接触食管远端黏膜。这种现象与反流性食管炎和Barrett化生有关[5]。

先前的一项MRI研究表明,采用奥美拉唑抑制胃酸可以减少健康志愿者餐后胃内容物的体积[6]。然而,简单的体积测量不能区分奥美拉唑对胃分泌和胃排空的影响。此外,如果酸囊假说是正确的,那么不一定是分泌量增加,而是EGJ无缓冲胃分泌物的异常分布会增加GERD患者胃酸倒流和黏膜疾病的风险。

因此,本研究的第1个目的是验证以下假设:与健康受试者相比,GERD患者胃分泌物分布异常,导致餐后酸分泌层与EGJ接触时间延长;第2个目的是完成一项随机、双盲、交叉、安慰剂对照实验,记录奥美拉唑对胃分泌层体积、分布和酸度的影响以及对餐后胃食管反流的影响。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2017年12月～2018年12月延安市人民医院体检中心的健康受试者(HS)和在院内接受治疗的GERD患者进行一项随机,双盲,交叉、安慰剂对照研究(图1)。GERD患者纳入标准:具有典型GERD症状(如胃灼热或反流),症状的严重程度至少为中等(如每周至少2次,强度至少为中等);无上消化道手术史。HS和GERD患者排除标准:有过腹部手术(阑尾切除术,腹股沟疝修补术除外);食管运动障碍;采用13C呼气试验排除幽门螺杆菌感染。纳入研究人员均提供知情同意书,本研究通过本院伦理审查委员会审批。

使用计算机生成的研究序列列表对纳入研究参与者进行分配。在数据采集和分析过程中,参与者对随机化方案均不知情。奥美拉唑和安慰剂均为胶囊形式,且外观相同。将它们预先包装在瓶中,并根据随机化时间表对每个参与者进行连续编号。研究流程如图1所示,分别在不同时间点对每个研究组参与者进行MRI和pH监测。在每个研究阶段,受试者接受1周的奥美拉唑40mg或安慰剂治疗,通过7～10d的洗脱阶段将2个处理组分开。

每一阶段受试者在禁食至少6h后到达研究中心。服用研究药物,45～60min后,受试者在(2±1)min内以坐姿饮用刺激分泌的测试餐。测试餐是为了促进胃分泌而设计的,由一种酸性稳定、高热量、黏稠的巧克力饮料(400mL、450kcal、pH5.4)组成,并标有167.5μmol/LMR对比剂(DOTAREM©)[7]。

图1随机、双盲、交叉、安慰剂对照研究的流程图

1.2MRI测量

参与者在1.5T临床MRI系统内以右卧位成像[7]。在禁食状态下进行首次MRI扫描后摄入测试餐,以10min的间隔重复进行MRI胃体积扫描,然后进行胃液分泌扫描,直至进餐后120min。

1.3pH监测

使用由3个ISFET探针组成的3通道pH导管同时测量胃内和食管pH,该导管连接到pH记录仪上。3个胃pH探针分别位于距食管下括约肌3、8和13cm处。放置pH导管后,参与者进食测试餐,放置pH值导管后,受试者喝下测试餐,并右卧位120min后进行MRI检查。

1.4症状评分

每次MRI检查之前记录症状。根据每周和每天发生的频率、持续时间及强度对胃灼热、胸骨后疼痛、反流和吞咽困难进行评估和分级。Eraflux评分用于量化GERD的严重程度。响应被定义为Eraflux得分<25[8]。

1.5数据分析

1.5.1MRI餐和分泌物体积

胃容量(GCV)、餐量(MV)和分泌量(SV)是根据之前报道的方法,使用内部编写的基于MATLAB7.11和IDL程序,结合胃容量和分泌数据得出[7]。

首先按照以下公式计算出%meal:

（公式）

速率常数β=0.013μmol/L,T10=2.58s,指不含MR造影剂的测试餐的T1弛豫时间。MV=GCV·%meal,SV=GCV—MV,根据公式计算并随时间作图,生成餐排空和分泌曲线。分泌浓度定义为分泌率=100—%meal。采用线性指数(LinExp)胃排空模型拟合排空曲线,确定餐半排空时间(t50)、平均SV和最大SV。

为了计算EGJ相对于酸分泌层的位置,通过选择括约肌与胃内容物中点截距的x、y、z坐标提取每组胃容积数据中EGJ的位置。图2A中的二维MRI图像以及图2B的胃和胃内容物的三维重建图所示为餐后2个不同的时间点EGJ的位置。

图2EGJ位置的确定及胃内容物的三维重建

1.5.2胃分泌层

从胃分泌物扫描中提取胃分泌层的体积和厚度,该层定义为胃内容物上方近胃内的一个明显区域,分泌率≥70%。在体外实验的基础上,选择了70%的分泌率阈值。从MRI图像量化得到酸层厚度和体积[7]。

1.5.3胃分泌层与EGJ的接触时间

通过分泌物扫描得到的胃分泌层的形成和位置信息,通过分析MRI扫描得到的EGJ位置信息,计算每个受试者的胃分泌层分泌≥70%之间的接触时间。然后,从最大记录时间120min中减去EGJ首次分泌≥70%的时间,以获得绝对的接触时间。将该结果标准化为受试者的t50:胃分泌层与EGJ相对接触时间=(120min—EGJ首次分泌≥70%的时间)/t50。

这个指标描述了EGJ与分泌层的接触时间相对于t50时间。因此,当值>1表示分泌层接触时间超过了从胃中排空一半食物所需时间。如果EGJ未暴露于胃分泌层,则将首次出现≥70%分泌的时间设置为最大记录时间。

1.5.4pH监测

从3个胃内pH探针中提取最低的胃内pH,并计算餐后2h的中位最低胃内pH。

1.5.5症状评分

参与者报告的反流症状的严重程度和频率使用Eraflux评分计算器计算[9]。

1.6统计学分析

本研究采用SPSS20.0版软件进行数据整理、筛选与统计学分析。计量数据以x±s表示,组间各计量指标采用独立样本T检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1受试者临床参数

本研究共纳入了12例HS,年龄(37.56±8.54)岁,BMI22.18±3.08。12例GERD患者,年龄(41.23±7.98)岁,BMI23.01±3.19。2组患者的年龄(P=0.288)、BMI(P=0.523)比较差异无统计学意义,其中2例经奥美拉唑治疗的GERD患者的MRI分泌数据采集失败。表1为受试者的临床参数结果。

表1受试者临床参数结果x±s

2.2MRI餐和SV

在安慰剂组中,HS和GERD中最大SV分别为(206.58±16.32)mL和(224.79±17.25)mL,组间差异无统计学意义(P=0.090)。奥美拉唑治疗可使HS的最大SV降低至(101.41±17.02)mL,GERD患者降低至(95.90±16.44)mL。各研究组之间均差异无统计学意义(P=0.581)。对照组和治疗组的单个受试者MV和SV曲线如图3所示。根据t50的评估,2组研究对象的排空情况相似(HS与GERD),且未因治疗(安慰剂与奥美拉唑)而发生显著变化。见表1。

图3HS及GERD在安慰剂和奥美拉唑下的MV及SV曲线

2.3胃分泌层

在安慰剂组中,24例受试者中有23例的胃分泌物在胃的近端堆积,形成一个独特的分泌物层。在2个研究组中,受试者之间的分泌层体积和厚度的差异均很大。在奥美拉唑治疗组中,除2例HS和1例GERD患者外,其余所有患者均存在独特的分泌层。图4描绘了2个治疗组中受试者的分泌层形成情况(其中2例GERD患者奥美拉唑治疗后MRI数据采集失败)。

图4HS和GERD患者在安慰剂(n=24)和奥美拉唑(n=22)治疗下胃分泌层厚度随时间变化结果

进餐后60min,奥美拉唑治疗的层厚度降低,HS降低至(8.22±3.41)mm,GERD降低至(10.23±3.27)mm,组内同安慰剂比较均差异有统计学意义(P<0.001,表1),HS组及GERD组奥美拉唑治疗比较差异无统计学意义(P=0.322)。

2.4胃分泌层与EGJ的接触时间

在安慰剂和奥美拉唑治疗期间,HS和GERD患者的分层图显示了EGJ相对于胃分泌层的位置(图5)。安慰剂组GERD患者EGJ与层接触相对t50高于HS组(P<0.001,表1)。这表明在药物治疗后,EGJ与胃分泌层接触的时间大大超过GERD患者胃半排空时间,而对于HS,EGJ与胃分泌层接触的时间是胃半排空时间的一半。奥美拉唑治疗缩短了GERD患者的EGJ与分泌层接触时间(P=0.003)。

图5EGJ的位置和生成层的时间层图

2.5pH监测数据

HS和GERD患者饭后2h的中位胃内最小pH分别为1.73±0.21、1.64±0.22。HS和GERD患者在奥美拉唑治疗下,餐后2h的中位胃内最小pH分别升高至4.25±0.36和3.93±0.32(表1)。研究组之间差异无统计学意义(安慰剂:P=0.485;奥美拉唑:P=0.135)。

2.6症状评分

GERD患者在奥美拉唑治疗下症状明显改善。Eraflux症状评分下降至21.03±2.14(P<0.001),12例患者中有7例报告有反应,Eraflux症状评分低于25分(即每周只有1种或1种以下症状,强度较弱)。

3、讨论

本研究应用MRI来可视化和量化摄入液体餐后在胃近端形成一层胃分泌物的体积和分布。HS与服用安慰剂的GERD患者在层形成、分泌物量、胃内pH值或胃排空方面无差异。然而MRI显示,GERD患者胃分泌物分布异常,EGJ暴露于未稀释的胃分泌物的时间明显长于HS。此外,高剂量奥美拉唑治疗可减少HS和GERD患者的SV、层厚度和胃内酸度。

本研究的第1个目的是验证与HS相比,GERD患者的胃液分泌量增加或异常分布。结果表明,餐后胃近端未稀释的胃分泌物是“酸囊”的关键组成部分,是HS和GERD患者的正常生理现象[10]。MRI记录的胃液层厚度与胃酸袋的长度相当。各组间在胃层形成、胃分泌总量、胃排空等方面均差异无统计学意义。然而,在不接受治疗的情况下,GERD患者中EGJ与未稀释的胃液分泌层接触的时间是HS的2倍以上。这证实了GERD患者的异常并不在于SV本身,而在于胃近端分泌物的分布,这导致了餐后EGJ对胃分泌物的长期暴露[11]。显然,在这类患者中,未稀释的胃分泌物接近一个薄弱的反流屏障会增加胃酸反流的风险。与此观点一致的是,已有pH研究实验表明,在判断反流风险时,EGJ附近未缓冲胃酸的存在比“酸囊”的大小(即长度)更重要[12]。由于2组的SV相同,所以GERD患者胃内分泌物的异常分布在一定程度上反映了EGJ及胃近端形态的异常。

本研究第2个目的是验证奥美拉唑治疗对胃分泌层的体积、分布和酸度的影响。随机、安慰剂对照结果表明,与安慰剂组相比,接受40mg奥美拉唑治疗1周后,SV减少约50%。进餐时胃分泌层的体积和厚度的减少以及比EGJ的接触时间的减少更为明显,2组均约为75%。尽管进行了高剂量的奥美拉唑治疗,但几乎在所有受试者中仍可见明显的未稀释分泌物层。

胃内pH监测结果表明,HS和GERD患者的残留层酸度分别从安慰剂组的pH2以下增加到奥美拉唑组的pH4.6±0.2和3.9±0.2。这与之前的研究结果非常相似,之前的研究记录了在HS和GERD患者中,通过pH值监测,验证奥美拉唑对“酸囊”的影响[13,14]。总而言之,本研究表明,大剂量奥美拉唑对产酸的影响比其对胃分泌量的影响至少大一个数量级。这些结果表明,奥美拉唑抑制胃酸分泌是不完全的,分层的未稀释的分泌物在奥美拉唑治疗下持续存在。在这种情况下,具有持续酸抑制症状的GERD患者的治疗目标不应局限于通过进一步增加质子泵抑制剂的剂量来增加胃内pH。

总之,餐后胃内容物表面有一层胃分泌物,GERD患者胃分泌物的分布异常,导致EGJ长时间暴露于无缓冲的胃分泌物中。这在40mg奥美拉唑治疗中有所改善,但在大多数个体中EGJ上仍存在轻度酸分泌层,这很可能是高剂量奥美拉唑治疗中一些患者仍然存在轻度酸反流的来源。MRI作为非侵入性工具,可用于进一步研究针对减少“酸囊”引起的胃液分泌和反流的疗法。

参考文献：

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