无细胞百白破联合疫苗(DTaP)免疫程序为儿童在3月龄、4月龄、5月龄和18～24月龄进行免疫接种[1]。我国2016年5月1日起，实施脊髓灰质炎疫苗免疫程序转换，引入二价脊灰疫苗(bOPV),其免疫程序为儿童在3月龄、4月龄和4周岁进行免疫接种[2]。儿童在3～4月龄需接种DTaP和bOPV,家长可选择为适龄儿童同时接种两种疫苗，既减少赴接种门诊次数，又提高了受种者的依从性和接种率[3-6]。家长和接种工作人员对该两种疫苗同时接种的安全性更加关注，本研究通过比较2016—2019年保定市适龄儿童无细胞百白破联合疫苗与二价脊灰疫苗单独和同时接种不良反应，评价两种疫苗同时接种的安全性。

1、资料与方法

1.1资料来源

通过全国疑似预防接种异常反应(adverse event following immunization, AEFI)监测信息管理系统收集保定市2016—2019年DTaP与bOPV单独接种和同时接种(DTaP+bOPV)的不良反应监测数据。通过保定市免疫规划信息管理系统统计同期DTaP与bOPV单独接种和同时接种的接种剂次数。本研究已通过伦理委员会审批，伦理号：2023伦审第(2)号。

1.2方法

根据《全国疑似预防接种异常反应监测方案》[7],将DTaP与bOPV单独和同时接种的不良反应(包括一般反应和异常反应)进行整理和分析。按AEFI分类、接种剂次和临床症状分别计算报告发生率，按性别、年龄分别计算构成比。

1.3统计学分析

使用Excel 2016和SPSS 22进行统计分析。对两种疫苗的不良反应报告发生率、构成比等指标进行描述性分析。不良反应报告发生率(/10万剂)=不良反应报告例数/接种剂次数×10万剂。采用χ2检验进行统计学检验，以P<0.05为差异有统计学意义。检验水准α=0.05。

2结 果

2.1总报告发生率

DTaP+bOPV与DTaP接种不良反应(χ2=4 316.267,P<0.001)、一般反应(χ2=4 302.705,P<0.001)、异常反应(χ2=19.282,P<0.001)报告发生率差异均有统计学意义；DTaP+bOPV与bOPV接种不良反应(χ2=91.310,P<0.001)和一般反应(χ2=89.949,P<0.001)报告发生率差异均有统计学意义，异常反应报告发生率差异无统计学意义(χ2=1.862,P=0.172)。见表1。

表1 DTaP、bOPV单独接种与同时接种不良反应的报告发生率

2.2性别、年龄和季节分布

DTaP、bOPV、DTaP+bOPV接种不良反应男女性别比分别为1.35∶1、1.40∶1、1.23∶1。DTaP接种不良反应2～<6月龄与1～<4岁构成比之和达85.12%,其中1～<4岁构成比为50.42%。2～<6月龄与≥4岁人群bOPV接种不良反应构成比之和为82.18%,其中≥4岁人群bOPV接种不良反应构成比为57.43%。<1岁人群DTaP+bOPV接种不良反应构成比为88.79%,其中2～<6月龄不良反应构成比为68.16%。季节分布三种疫苗组合方式第二、三季度不良反应构成比之和分别为63.38%、57.43%、57.40%。见表2。

表2 DTaP、bOPV单独接种与同时接种不良反应的年龄和月份分布及构成

2.3疫苗剂次分布

DTaP+bOPV与DTaP接种不良反应第1～4剂次报告发生率差异均有统计学意义(χ2=595.755、163.629、153.627、78.559,均P<0.001)。DTaP+bOPV与bOPV接种不良反应第2、3剂次报告发生率差异均有统计学意义(χ2=25.225,P<0.001;χ2=11.983,P=0.001),第4剂次报告发生率差异无统计学意义(χ2=0.505,P=0.477)。见表3。

表3 DTaP、bOPV单独接种与同时接种不良反应报告发生率的疫苗剂次分布

2.4临床诊断分布

DTaP+bOPV与DTaP接种出现发热、红肿、硬结的报告发生率差异均有统计学意义(χ2=637.126、1 232.1866、657.977,均P<0.001);呕吐、腹泻、过敏性皮疹的报告发生率差异均无统计学意义(χ2=0.840,P=0.359;χ2=2.765,P=0.096;χ2=0.173,P=0.678)。DTaP+bOPV与bOPV接种出现发热、呕吐、腹泻、过敏性皮疹的报告发生率差异均无统计学意义(χ2=0.003,P=0.954;χ2=0,P=0.986;χ2=0.414,P=0.520;χ2=0.033,P=0.855)。见表4。

表4 DTaP、bOPV单独接种与同时接种不良反应报告发生率的临床诊断分布

2.5时间间隔与转归

DTaP、bOPV、DTaP+bOPV接种不良反应发生与接种时间间隔≤3d的构成比分别为97.59%、99.01%、99.55%;转归为痊愈或好转的构成比分别为98.46%、97.03%、97.31%。见表5。

表5 DTaP、bOPV单独接种与同时接种不良反应的接种至发病时间间隔和转归构成分布

3、讨 论

近年，世界卫生组织已经发出促进疫苗同时接种的号召，疫苗同时接种的安全性研究具有重要价值。部分研究显示，疫苗同时接种可能使不良反应报告发生率升高，也有研究显示，同时接种不会增加不良反应的发生风险，因此有必要进一步研究疫苗同时接种的安全性。

本研究显示，DTaP、bOPV单独接种和同时接种的总体不良反应报告发生率较低，远低于WHO报道的10%的不良反应发生率，总体安全性良好，原因可能在于国外已经开始探索主动监测[8],而我国仍以被动监测为主，监测敏感性有待提高。从总体反应分类的报告发生率看，DTaP+bOPV同时接种的不良反应、一般反应、异常反应的报告发生率均低于DTaP;与bOPV相比，其不良反应、一般反应的报告发生率虽均较高但差异绝对量很小，两者异常反应的报告发生率差异无统计学意义(χ2=1.862,P>0.05),说明DTaP+bOPV接种不良反应报告发生率与bOPV的差异主要由一般反应的差异引起，而与DTaP相比却没有类似表现，原因可能在于DTaP在同时接种不良反应发生上的贡献较大。以上结果显示，DTaP和bOPV同时接种相对于单独接种不良反应的报告发生率虽高低不同，但总体未明显增加发生风险，与谢萌等报道研究结果类似[9-11],说明同时接种的安全性仍较好。

DTaP、bOPV、DTaP+bOPV接种不良反应报告例数均表现为男性均多于女性，与我国自然出生数男性多于女性表现一致[12]。无论单独接种还是同时接种的不良反应多发生在夏秋季，可能由于夏秋季儿童穿衣较少易于发现局部反应有关，提示要提高适龄儿童监护人不良反应关注意识和识别能力[12-13]。年龄构成显示单独接种和同时接种的不良反应均集中在与接种程序相对应的年龄组，均存在超过15%的比例不在对应的年龄组，说明不管单独接种还是同时接种均存在一定程度的推迟接种现象，提示保定市有待提高适龄儿童的疫苗接种及时性。

既往报道显示，接种加强剂次含DTaP成分疫苗存在局部反应增强的现象[14-15],即接种第4剂次含DTaP成分疫苗的不良反应报告发生率会明显高于前3剂次，发生风险性为第4剂次>第1剂次>第3剂次>第2剂次。虽然本研究中DTaP单独接种有类似表现，但DTaP+bOPV接种未出现此现象，同时接种各剂次不良反应报告发生率均低于单独接种，与王雷等研究结果类似[11],但仍需注意同时接种因多剂次累积或抗原成分增加可能出现的反应叠加现象[16]。与bOPV单独接种相比，DTaP+bOPV第2剂次接种不良反应报告发生率较高而第3剂次较低，第4剂次无显著差异，原因可能与bOPV接种方式为口服而降低局部反应发生率和基于被动监测数据可能存在漏报、信息不完整、不良反应与疫苗关联性难以评估等局限性[17]有关，本文同时接种的剂次是以DTaP为准，未将bOPV的接种剂次纳入同时接种的剂次研究，因此该现象有待进一步研究。

理论上接种剂次和年龄分布应一致，但本文结合年龄和剂次分布对比发现，DTaP前3剂次接种的不良反应构成比为59.81%,5月龄以下构成比为34.70%;bOPV第2、3剂次构成比为56.44%,5月龄以下构成比为24.75%;DTaP+bOPV前3剂次和2～5月龄的构成比为68.16%,两者分布较一致。该对比更加明显的说明本市适龄儿童迟种现象较严重，两种疫苗同时接种可一定程度上提高接种及时性，可能与小月龄适龄儿童免疫力较低，容易引发疾病而造成迟种和家长有接种顾虑依从性较差有关[12],提示应加强家长宣教工作提高疫苗接种依从性，尤其重点关注小年龄适龄儿童强化护理减少发病，以提高疫苗接种及时性而更快建立免疫力，可倡导同时接种促进疫苗接种及时性。

在疾病构成上，主要以发热、红肿、硬结等轻微的损害为主，异常反应主要表现为过敏性皮疹，与其他含DTaP成分疫苗类似[10-11,18],符合一般疫苗安全性的基本要求和特性。DTaP+bOPV接种出现发热、红肿、硬结报告发生率低于DTaP,既往认为因减毒活疫苗的特性，其免疫反应一般较强[19]。本文bOPV接种的不良反应虽未监测到局部红肿、硬结表现，但同时接种总体一般反应报告发生率仍较高，考虑与bOPV为口服途径疫苗和其减毒活疫苗特性有关。这提示因同时接种疫苗接种途径和疫苗活性不同可能反应不同，尤其慎重实施减毒活疫苗的同时接种，并可进一步探究对比DTaP分别与bOPV、脊髓灰质炎灭活疫苗同时接种不良反应差异，以研究疫苗接种途径和工艺的影响[20]。bOPV接种后发生1例急性脊髓炎，与bOPV能引起疫苗相关病例有关[21],要关注与其他疫苗同时接种后导致该疾病的发生情况。对于接种DTaP引起过敏性紫癜、热性惊厥等反应，bOPV、DTaP+bOPV接种后未监测到相关疾病，但符合极罕见的不良反应，也可能接种前健康询问和禁忌核查不到位，诱发疾病导致，提示疫苗同时接种时要重点关注特殊疫苗的特定不良反应，同时做好接种前禁忌核查和健康评估，减少不良反应发生风险。

接种后3d内的不良反应报告发生率超过95%,尤其24h内的反应占绝对优势，提示应密切关注短时间内的不良反应，尤其是速发型过敏性反应的发生，并提高儿童家长及时就医意识。疾病转归大多痊愈或好转，预后良好，未发现疫苗同时接种不良反应严重程度加重的现象，表明DTaP+bOPV接种后未增加不良反应的严重性[10-11,18]。

综上所述，DTaP和bOPV同时接种不良反应的安全性良好，同时接种可提高疫苗接种及时性，但仍要关注特殊疫苗的特定不良反应，特别是反复接种和抗原增加可能的叠加反应，并慎重实施和减毒活疫苗的同时接种。保定市适龄儿童疫苗接种及时性较低，要重点关注小月龄儿童疫苗及时接种情况，加强监护人的宣教，提高疫苗接种依从性和不良反应发现能力，接种工作人员做好接种前禁忌核查及安全评估，减少不良反应发生。

利益冲突无

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基金资助:河北省2024年度医学研究课题计划(20242315);河北省提前下达2022年中央财政重大传染病防控项目(冀财社[2021]169号);

文章来源:纪磊,马继飞,崔立周,等.保定市百白破疫苗与二价脊灰疫苗同时接种不良反应比较[J].医学动物防制,2024,40(11):1070-1074.