初次咀嚼综合征(firstbitesyndrome,FBS)是指发生于咽旁间隙(parapharyngealspace,PPS)区域手术后的一种并发症,具体表现为患者在进食第一口食物时,术侧腮腺区突发剧烈疼痛,持续数秒钟,随着进食的继续疼痛症状会逐渐缓解甚至消失,但上述症状会在下一次进食时再次发作[1]。我们较早在国内对此类并发症进行了的关注和报道[2],并对这些患者进行了探索性治疗,随着咽旁间隙区域手术量的增加,发现FBS的发病率较高,对患者的生活工作影响较大,值得临床医师关注,因此总结我科近年来术后并发FBS的临床病例资料,希望通过不断的临床总结和文献查阅,提高医师的防范意识,减少FBS的发生率,改善患者的生活质量。

1、资料与方法

1.1临床资料

2016年3月至2024年11月在我科行PPS区域手术的患者142例,通过电话回访、门诊随诊等方式统计,术后并发FBS共12例,发生率为8.45%。这12例患者中男7例,女5例;年龄25~71岁,平均41.2岁。所有患者均经侧颈或颈-腮腺入路行PPS肿物切除。术后随访,第1次出现FBS症状的时间在术后1周~3个月,在随访期内,所有12例患者的原发病均未复发,在术后3d~3个月时间内均出现典型的FBS症状。

1.2治疗方法及效果

所有患者均经侧颈径或颈-腮腺入路行咽旁间隙肿物切除,其中1例腮腺黏液表皮样癌经术中冷冻病理确诊后同期行同侧颈Ⅰ~Ⅲ区淋巴结预防性清扫,病理证实无淋巴结转移。术后所有患者切口愈合顺利,其中2例腮腺肿瘤患者出现术侧面瘫Ⅲ级(House-Brackmann分级),均于术后3个月内完全恢复;另外3例患者并发Horner’s综合征,2例于术后5个月内恢复,另1例未改善,此3例患者随访至今,2例FBS症状消失,1例缓解。出现术侧腮腺区疼痛的时间及止痛治疗方案见表1。3例患者未给予止痛药治疗,腮腺区疼痛症状在3周~6个月内完全消失;另外9例患者通过口服止痛药治疗,疗程3周~4个月,主要止痛药物见表1。其中3例患者的FBS症状得到治愈,2例患者症状缓解,剩余4例患者分别通过10周、3个月、3个月、4个月的口服药物治疗无明显效果,加之难以耐受长期口服药物引起的胃肠道等不良反应,停止服药,随访期间症状无明显缓解,生活质量下降。

表112例并发FBS患者的相关临床资料及预后

1.3统计学方法单因素分析:

比较2组肿瘤部位(上区/下区)、病理类型、手术方式(颈侧入路/经口内镜)、肿瘤最大径(≥4cm/<4cm)、是否累及颈动脉鞘等变量。多因素分析:将单因素分析中P<0.1的变量纳入logistic回归模型。

2、典型病例介绍

患者1,男,56岁,因“吞咽困难伴声嘶20d”入院。体检咽反射不敏感,伸舌略偏左,左侧舌体较右侧萎缩。颅脑CT及MRI扫描无异常。颈部MRI扫描(图1A):左侧颈静脉孔区可见1.4cm×1.7cm×2.8cm大小异常信号结节,T1WI呈等信号,T2WI呈不均匀及稍高信号,增强后内部不均匀斑片状强化,病变边界清楚,向下延伸至左侧咽旁间隙,邻近血管受压移位。术中经颈侧径路完全切除肿物,未损伤颈交感神经节。病理检查:左侧咽旁间隙神经鞘瘤。术后切口愈合良好,顺利出院,术后2周左右出现进食第一口食物时左侧腮腺区针刺样疼痛,能忍受,随进食的继续疼痛逐渐缓解,待下一次进食时再次出现上述症状。患者自认为是伤口牵拉疼痛,未行任何止痛治疗,症状在术后3个月左右逐渐消失,随访至今5年,肿瘤无复发,FBS症状消失。

患者2,女,55岁,因“体检发现左侧咽旁间隙肿物2周”入院。无饮水呛咳、吞咽困难、呼吸困难、味觉减退、声嘶等症状。入院时体检可见左侧咽侧壁较隆起,表面光滑,余无特殊异常阳性体征。颈部MRI扫描(图1B):左侧咽旁间隙见不规则软组织信号,在T1WI上略呈高信号,在T2WI上呈高信号,信号较均匀,边界清,最大截面约3.5cm×2.7cm,增强后较均匀强化。在全麻下行颈外径路左侧咽旁间隙肿物切除术,病理检查:左侧咽旁间隙多形性腺瘤。术后患者伤口愈合良好,口角向右侧歪斜,呈Ⅲ级面瘫(H-B分级),2个月后面瘫完全恢复正常。术后1周开始出现进食时左侧腮腺区疼痛,随着进食的继续而缓解,但待下次进食时再次出现,疼痛呈触电样,时常恐惧进食,给予口服元胡止痛滴丸1周仍无缓解,换用布洛芬缓释胶囊,1粒/次,2次/d,持续2周,并嘱患者避免进食酸甜等易刺激唾液分泌的食物,疼痛症状稍有所缓解,但仍明显影响生活,遂换用复方曲马多片,1片/次,3次/d,每餐前30min服用,3d后症状进一步缓解,持续使用6周后,患者的FBS症状完全消失,遂逐渐减少曲马多的用量直至完全停药,随访至今约28个月,肿瘤无复发,FBS症状未再出现。

患者3,女,45岁,因“吞咽异物感2个月”入院。入院时体检可见右侧软腭及口咽侧壁隆起,表面黏膜光滑。颈部MRI(图1C):右侧咽旁间隙见大小约3.4cm×1.3cm×4.4cm不规则异常信号影,在T1WI上呈等或稍低信号,脂肪抑制T2WI上呈明显高信号,增强扫描不均匀明显强化。同样在全麻下经颈外径路行右侧咽旁间隙肿瘤切除术,完整切除肿瘤后行病理检查:神经鞘瘤。术后3d患者开始出现进第一口食物时右侧腮腺区刺痛,难以忍受,惧怕继续进食,但每餐复发。予口服布洛芬缓释胶囊1粒/次,2次/d,症状无缓解,口服布洛芬5d无效后更换为复方曲马多片,1片/次,3次/d,要求患者避免酸甜口味的食物,术后3周FBS症状开始有所缓解,但仍明显影响生活,请临床药师会诊后给予试用吗啡缓释片10mg/次,1次/d,临床症状得到明显缓解,1周后停用吗啡,随访至今8个月,期间偶尔口服塞来昔布胶囊或复方曲马多片,患者自诉FBS症状缓解80%以上。

图13例典型病例术前的颈部MRI冠状位扫描图

3、结果

所有12例患者均经颈外径路完整切除咽旁间隙内肿物,随访5~94个月,无复发病例,FBS患者占我科同期咽旁间隙手术总数的8.45%(12/142)。术后病理学诊断神经鞘膜瘤5例,颌下腺多形性腺瘤2例,脂肪瘤2例,腮腺深叶多形性腺瘤1例,腮腺黏液表皮样癌1例(T1N0M0),淋巴管瘤1例。所有患者均有较为典型的FBS症状,第一次出现FBS的时间在术后1周以内的有2例,术后1周~1个月出现FBS的7例,术后1个月以上才出现FBS的有3例。其中3例患者因症状较为轻微,未行药物治疗即自行缓解,另外的9例患者经口服不同止痛药物后,3例患者的FBS症状消失,2例明显缓解,4例患者FBS症状随访至今仍持续发作。

危险因素分析显示,颈侧入路和神经鞘瘤是FBS的独立危险因素,见表2。

表2FBS发生的危险因素分析

4、讨论

FBS在是上颈部手术的一种常见并发症,严重影响患者的生活质量,部分患者可自行缓解,药物治疗效果欠佳,需引起临床医师的重视。

上世纪80年代Haubrich首先对FBS进行了描述[1],这是发生于咽旁间隙、颞下窝、腮腺深叶及上颈部颈外动脉区域手术的并发症之一。这种疼痛有时候非常剧烈,会严重影响生活,导致患者因惧怕而拒绝进食。有报道发现部分FBS患者可能在联想到美食而刺激唾液分泌时就能够诱发疼痛,而当进食酸味等催涎性的食物时,疼痛会更加剧烈[3],但本研究患者未出现类似表现。部分患者发现人为按压疼痛的腮腺区域可有助于缓解这种疼痛,导致这些患者在每餐进行咀嚼之前会预防性地用手压在疼痛区域上。由此给患者的生活质量带来严重影响。

在腮腺深叶、咽旁间隙等部位的手术,以往人们更加关心术后面瘫、Horner综合征等并发症,而对于FBS的关注较少,笔者较早对FBS这种并发症进行了报道,也对FBS的治疗进展进行了持续关注,根据文献报道,在咽旁间隙手术后,并发FBS的概率为9.6%~30.0%[4-5],甚至有学者认为FBS是咽旁间隙肿瘤手术最常见的并发症[6],统计了近年来在我科行咽旁间隙手术的患者术后FBS的发生率为8.45%(12/142),这12例报道也是目前国内较大样本量的报道,可见FBS是一种长期被临床工作者忽略的手术并发症,其发生率高,可长期严重影响患者的生活质量,值得引起高度重视。

FBS的发病机制尚未被完全阐明,因此关于它的病因、诊断、治疗等尚有一定的争议。目前绝大多数学者认同“交感神经切断(sympathectomy)”理论,即认为FBS的发生是由于在上颈部手术过程中切断了同侧腮腺区的交感神经分支,导致“去交感神经化”。众所周知,腮腺由交感和副交感双重神经支配,这两套神经系统支配腺泡细胞、肌上皮细胞和血管,确保在唾液腺中的互补作用,同时负责腮腺肌上皮细胞的收缩。根据FBS经典的病因假设[7],交感神经分支被破坏后,导致植物神经系统失衡,副交感神经支配的肌上皮细胞功能亢进,进而在患者第一次咀嚼时产生非常强烈的收缩反应,引起患者在毫无先兆的情况前感觉到同侧腮腺区剧烈的疼痛和(或)抽筋感。尽管“去交感神经假说”得到了多数学者的认可[5],但仍存在争议,主要表现为:①结扎颈外动脉或切除颈神经节引起的颈交感神经损伤并不总是诱发FBS[8];②有学者尝试手术切断腮腺副交感神经从而达到去神经支配的试验并未改善这种疼痛综合征[9];因此,对于FBS确切发病机制的深入研究仍然是迫切需要的,这对于其治疗方案的选择也是非常重要的。

尽管单因素分析中肿瘤累及颈动脉鞘未达统计学意义(P=0.178),但其OR值提示临床相关性(OR=2.01)。在多因素模型中,校正手术方式后,其aOR=2.35(95%CI0.81~6.82),进一步支持其潜在危险因素地位。结合文献与解剖学理论,肿瘤累及颈动脉鞘可能通过以下机制增加FBS风险:解剖毗邻性:颈动脉鞘内走行颈交感干,肿瘤浸润或压迫可导致术中分离困难,增加神经纤维机械性损伤风险[6];手术复杂性:累及颈动脉鞘的肿瘤常需更广泛的组织分离,可能直接切断或牵拉颈外动脉周围交感神经丛[7]。Netterville等[8]报道,颈动脉体瘤术后FBS发生率高达28%,显著高于其他类型肿瘤,进一步印证颈动脉鞘区域手术的高风险性。本研究中“肿瘤累及颈动脉鞘”未成为独立危险因素,可能与以下局限性有关:样本量不足:FBS组仅12例,导致统计效力较低,微小效应难以检出;累及程度未分级:未区分肿瘤部分粘连与完全包裹颈动脉鞘,后者可能显著增加神经损伤风险;手术技术差异:部分术者可能对累及颈动脉鞘的肿瘤采取更谨慎的分离策略,潜在降低损伤概率。

由于腮腺区的交感神经分支不仅包括交感神经节发出的分支,同时也有颈外动脉附丽的交感神经丛[10],因此,并不是每个发生了Horner's综合征的患者均会出现FBS,此组患者中有3例发生了Horner's综合征,其中2例在术后得以恢复,但其中1例的FBS症状并未完全消失,可以推测,这些患者的交感神经主干并未断离,可能只是分支发生了部分断离、水肿变性或者是颈外动脉的交感神经丛损伤导致了症状的发生。另外AlOtaibi等[11]报道部分FBS患者并没有颈部手术病史,但经过长时间随访,发现这些患者无一例外出现了同侧腮腺或者PPS内恶性肿瘤。因此,他们提出了导致FBS发生的另外一种情况:即恶性肿瘤细胞压迫或侵犯破坏了同侧支配腮腺区肌上皮细胞的交感神经分支,引起该区域交感/副交感神经支配失衡,即使尚未有手术史,也能出现FBS。笔者尚未遇到此类患者,这提示一旦遇到无颈部手术史的FBS患者,需行全面的颈部影像学检查,即使暂时未发现明显占位性病变,也须密切随访,警惕PPS或腮腺深叶出现恶性肿瘤的可能性。

本研究首次通过多因素分析证实,颈侧入路使FBS风险增加,与“交感神经损伤”理论高度一致。传统颈侧入路需广泛暴露颈动脉鞘,术中易损伤附着的交感神经纤维;而经口内镜手术通过内镜引导下的精细解剖,可精准分离肿瘤与神经血管结构[12]。此外,神经鞘瘤患者的FBS风险更高(aOR=3.75),可能与其生物学特性相关:神经鞘瘤常包绕颈交感干生长,术中即使轻微牵拉也可能导致神经纤维部分断裂[11]。

目前经口内镜手术显著增加,但有关经口内镜手术并发FBS的报道极少[13-14]。并且均为PPS巨大肿瘤或者口咽恶性肿瘤,故可以推测经口内镜手并发FBS的比例较低。可能的机制为内镜手术避免广泛分离颈侧软组织,减少对颈交感神经丛的牵拉或离断。近年来,经口内镜手术被推荐用于位置表浅、直径<5cm的良性咽旁间隙肿瘤。本组病例均采用传统入路,这与患者肿瘤所处的位置不适于经口径路手术具有很大关系。

FBS的发生时间一般为术后2周至数月[5],本研究发现,PPS区域术后最快3d即可能出现FBS症状,术后1周~1个月的患者数最多(7/12),这种疼痛与伤口疼痛无论是在发作时间、持续时间、触发和缓解因素、剧烈程度等方面都具有明显的区别,因此,有经验的临床医师应该能够快速的鉴别出FBS。

FBS目前尚没有统一规范的治疗方案。我们发现,部分FBS患者(3/12)即使未使用止痛药物,其疼痛症状也能在数月后自行缓解并消失,说明这类并发症具有一定的自限性,可能与神经末梢的重建有关,也有可能是水肿的副交感神经在水肿消退后功能恢复所致。尽管部分患者症状可以自行缓解,但由于多数患者在咀嚼时疼痛剧烈,并且可能产生畏惧进食的心理负担,因此有必要进行医学干预。常见的口服止痛药针对FBS效果不确切,文献报道口服抗神经痛的药物如加巴喷丁、抗抑郁药物阿米替林都有一定的效果,而卡马西平具有较好的抗癫痫及外周神经痛的作用,能比较有效地缓解FBS患者疼痛的强度[15]。针对FBS患者给予了多种止痛药物治疗,发现非甾体类抗炎药(布洛芬、洛芬待因)效果欠佳,原因在于这类环氧化酶抑制剂无法有效抑制腮腺肌上皮细胞异常收缩。给予吗啡缓释片及卡马西平有较好的缓解疼痛的作用,但因药物限制及超范围用药等原因,不宜长期使用。曲马多的效果不确切,这种中枢性止痛药的镇痛作用仅为吗啡的约1/10,针对FBS这种无先兆的锐痛效果亦欠理想。我们这组患者使用口服药物有效率为5/9,另外有4例患者使用不同的口服药物时间较长(10周、3个月、3个月、4个月),疼痛仍无明显缓解,考虑到药物对患者造成的副作用与收益不呈正比,遂停药,随访至今,FBS发作无明显缓解,对生活质量影响较大。通过这组患者的临床数据,可以发现,口服药物针对部分FBS患者有效,但尚未发现针对FBS的特效药。除了药物之外,有学者尝试通过手术的方法来治疗FBS,如耳颞神经切除、鼓膜神经切断术或者全腮腺切除术等[16],另外。肉毒杆菌毒素注射亦可用于FBS治疗[17]。根据目前的报道来看,手术对于解决FBS疼痛症状仍不确切,各家的报道效果相差较大[16,18],而在腮腺区多点注射A型肉毒杆菌素(botulinumtoxintypeA,BTA)是比较有效的治疗方案[19],主要原理为BTA能够选择性的阻滞神经突触释放乙酰胆碱,而乙酰胆碱是副交感神经的神经递质,进而避免腮腺肌上皮细胞过度兴奋,因此,有学者尝试BTA注射治疗FBS并取得了较好的效果[3,20]。还有学者用放疗来缓解FBS症状[4],主要依据是小剂量(15Gray)放疗使腮腺肌上皮细胞内的α-平滑肌肌动蛋白减少,而这种蛋白与肌丝的舒缩运动有关,故放疗能缓解FBS疼痛症状,但放疗的副作用需要考虑。中医干预如针灸治疗FBS也取得了一定疗效[21],但有的效果差[22]。而近年来日本学者使用立效散这种传统中药治疗FBS取得了比较理想的效果[23],他们认为立效散可成为FBS的一线治疗方案[24]。这些中医中药在治疗FBS中的尝试,并且取得了不错的疗效。

FBS作为上颈部特别是咽旁间隙手术的一种常见并发症,需要临床医师更多的重视,尽管其具体发生机制尚未完全明确,但对患者的工作及生活造成严重影响。对于头颈外科医生来说,不仅需要在术前向患者交待FBS发生的可能性,手术中更要细致操作,避免颈外动脉及交感神经分支的不必要损伤;对于腮腺深叶的恶性肿瘤,需将腮腺尽可能切除干净,这样能够显著降低FBS的发生率。一般的止痛药物对FBS效果欠理想。

参考文献:

[2]黄朝平,刘良发,路承,等.咽旁间隙肿瘤术后并发初次咀嚼综合征二例[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2018,53(7):532-534.

[10]薛凯,王磊,郑实兴,等.咽旁间隙解剖及手术入路研究进展[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2024,38(6):534-540.

[12]王晓敏,张俊杰,蔡常琦,等.等离子及高清内镜系统辅助下经口入路切除咽旁间隙肿瘤23例疗效分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2024,38(4):298-302.

[13]刘秀玲,王文妍.经口切除巨大咽旁间隙肿瘤术后并发初次咀嚼症候群1例[J].中国耳鼻咽喉头颈外科,2021,28(5):325,327.

文章来源:黄朝平,何俊积,戚星,等.12例初次咀嚼综合征的临床特点分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2025,39(09):865-870.