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原研制剂药学评价一致评价下埃索美拉唑肠溶制剂的制备

2020-08-13 314 上传者：管理员

摘要：目的：研究原研制剂药学评价一致的埃索美拉唑肠溶缓释制剂的开发。方法：通过分析原研制剂在不同国家的注册信息及公开资料，评价不同剂型的优缺点，选择工业化生产和药物经济学的剂型、处方及生产工艺，以含药层药物浓度、隔离层增重和肠溶层增重为选择因素，以稳定性和溶出曲线为评价指标筛选处方，并对最终处方进行验证。结果：最适合工业化生产的剂型为胶囊剂，最有工业技术含量的剂型为微丸压片片剂，胶囊剂处方为上药层浓度15.00%，隔离层增质量13.20%，肠溶层增质量30.50%。结论：该剂型最适合目前国内工业化生产及药物经济学选择，处方工艺可行，重复性好，质量稳定可靠。

关键词：
一致性评价
埃索美拉唑
肠溶缓释制剂
药剂学
药学评价
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埃索美拉唑是奥美拉唑的旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（以下简称PPI），其通过选择性抑制胃部细胞质子泵减少胃酸的分泌，临床广泛用于治疗胃食管反流病、上消化道出血和应激性溃疡。埃索美拉唑镁是埃索美拉唑的镁盐，其性质更易于固体制剂的生产，质量更加稳定。本品由阿斯利康和第一三共株式会社共同开发，肠溶剂型主要为肠溶胶囊剂和肠溶片剂，首先在瑞典注册上市。至今已在美国、欧盟、日本和中国等各主要市场上市销售，埃索美拉唑口服胶囊剂规格为20mg和40mg，口服片剂规格为20mg和40mg（生产厂家有辉瑞、太阳药业、瑞迪博士和地平线制药公司等），原研厂家为阿斯利康（美国和欧盟）和第一三共株式会社（日本）。笔者查询了埃索美拉唑原研制剂在不同国家的上市信息及公开资料基础上，基于药学一致性评价、工业化可行性及简易性、市场竞争力等因素考虑，研究了原研制剂药学评价一致的埃索美拉唑肠溶缓释制剂的开发。现报告如下。

1、材料与方法

1.1仪器

XYT-I型流化床（深圳信宜特科技有限公司）；SOTAXAT7Smart型离线全自动溶出度仪；Waters2695型高效液相色谱仪（美国Waters）；色谱柱AgilentEclipse-C18(4.6mm×15cm,5μm);ICS425k型电子天平等（梅特勒-托利多集团）。

1.2药物与试剂

供试品：埃索美拉唑镁三水合物（杭州和泽医药科技有限公司），羟丙纤维素(日本曹达株式会社)，羟丙甲纤维素(陶氏化学公司)，蔗糖丸芯（杭州高成生物营养技术有限公司），丙烯酸树脂水分散体（EudragitL30D-55，上海德固赛辅料公司）；柠檬酸三乙酯(蚌埠丰原涂山制药有限公司)等。

对照品（原研制剂）：埃索美拉唑胶囊（阿斯利康制药公司），柠檬酸三乙酯(蚌埠丰原涂山制药有限公司)等。

1.3方法

1.3.1原研制剂（埃索美拉唑）从以下方面分析：

(1）剂型。查询埃索美拉唑原研制剂在不同国家的上市注册申请及专利申请，比较其不同剂型及/或不同时期的药学研究资料，分析其优缺点及差异性。

(2）处方组成及生产工艺。根据查询到的不同剂型的上市注册申请及专利申请，比较其不同剂型及/或不同时期的药学研究资料，分析其处方组成和生产工艺差异及工业化生产可行性。

(3）溶出曲线筛选。根据分析结果的药理学和药学特点，采用美国上市原研制剂埃索美拉唑胶囊剂（阿斯利康制药公司），重点考察其不同转速对释放度的影响。

供试品溶液制备：取埃索美拉唑胶囊（各取样溶出时间点）溶液适量，滤过，精密量取此滤液5mL，置试管中，加入0.25mol/L氢氧化钠溶液1mL，摇匀，作为供试品溶液。

埃索美拉唑镁肠溶片质量标准（YBH21022004）释放度测定，按照《中国药典：2015版》附录0931第二法，第一阶段以0.1mol/L盐酸溶液300mL为释放介质，转速为100r/min,2h后，在盐酸溶液中加入预热至37℃的0.086mol/L磷酸氢二钠溶液700mL，混匀，改变转速至目标值（分别为50r/min、75r/min和100r/min），继续释放，分别在5、10、15、20、30、45、60和90min，取样滤过，依法检测。

(4)耐酸性检测。取本品，照溶出度测定法（《中国药典：2015版》附录0931第二法），以氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠1g，加盐酸3.5mL，加水至500mL)500mL为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，经2h时，用水洗颗粒至洗液呈中性，用少量磷酸盐缓冲液（pH11.0）将颗粒分别移至100mL量瓶中，振摇20min，加乙醇20mL，超声使其溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取此续滤液5mL，置25mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。按埃索美拉唑镁肠溶片质量标准（YBH21022004）含量测定项下检测方法依法测定。

(5）稳定性及有关物质检测。取供试品适量（约相当于埃索美拉唑镁20mg），精密称定，置100mL量瓶中，加甲醇10mL，振摇30s，加磷酸盐缓冲液（pH11.0)20mL，振摇30s，超声处理5min，加水稀释至刻度，滤过，滤液作为供试品溶液。取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。

供试品溶液的色谱图中如出现杂质峰，按峰面积归一化法计算，已知杂质单个含量不得过0.5%，未知杂质单个含量不得过0.2%，杂质总量不得过2%。

1.3.2样品制备及评价方法如下：

(1）丸芯制备。取羟丙基纤维素，溶于纯化水中，过夜溶胀，搅拌，边搅拌边加入埃索美拉唑镁、硬脂酸镁，调节pH约为6.8，过120目筛，制成混悬液。另取蔗糖丸芯置于流化床中，采用Wurster底喷法，微丸包衣上药制备载药丸芯（进风温度40～45℃，出风温度25～35℃，物料温度25～30℃，雾化压力0.1～0.2mPa，干燥温度45℃，干燥时间30min)，上药层增质量约12%。

(2）隔离层包衣。取羟丙甲纤维素，溶于纯化水中，过夜溶胀，搅拌，边搅拌边加入聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉和硬脂酸镁，过120目筛，制成混悬液。另取含药丸芯置于流化床中，采用Wurster底喷法，微丸包衣包覆隔离层（进风温度40～45℃，出风温度25～35℃，物料温度25～30℃，雾化压力0.1～0.2mPa，干燥温度45℃，干燥时间30min)，隔离层增质量约16%。

(3）肠溶层包衣。取甲基丙烯酸共聚物，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉、聚山梨酯-80和等量纯化水，搅拌均匀后，过120目筛，制成其混悬液。另将已包覆隔离层的微丸置于流化床中，采用Wurster底喷法，微丸包衣包覆肠溶层（进风温度30～45℃，出风温度：25～35℃，物料温度25～30℃，雾化压力0.1～0.2mPa，干燥温度45℃，干燥时间30min)，肠溶层增质量约32%。

2、实验结果

2.1试验设计（DOE)因素与水平的正交试验

通过预实验发现，含药层药物浓度、隔离层增质量和肠溶层增质量对微丸耐酸力及溶出曲线的相似因子有影响。采用含药层药物浓度（X1）、隔离层增质量（X2）和肠溶层增质量（X3）作为考察因素，每个因素设置低、中、高3水平，以相似因子（Y1）和耐酸力（Y2）作为考察指标，根据Box-Behnken原理中试验设计（designofexperiments,DOE）。因素与水平考察情况详见表1。

表1试验设计因素与水平的正交试验

2.2处方优化与验证

按正交实验中处方筛选的相似因子（Y1)和耐酸力(Y2)，试验设计与响应值。详见表2。

表2实验设计及响应值

从表2中相似因子（Y1)和耐酸力(Y2)进行拟合，得方程，分别为：

从拟合方程可以看出，肠溶层增质量对耐酸力影响最大，隔离层次之，这是由于肠溶层越厚，越容易在微丸表面形成致密完整的衣膜，从而保护药物在酸性环境中不降解。含药层药物浓度和肠溶层增质量对相似因子的影响程度基本等同，这是由于药物浓度增加，相当于减少黏合剂的浓度，从而对释放度（相似因子）的影响变大；肠溶层是起到保护药物在碱性环境释放，故对相似因子有影响；隔离层增质量对相似因子的影响最小，这可能是由于隔离层材料是水溶性高分子材料，在释放介质中可较快速溶解，故对相似因子的影响较小。

以相似因子>50和耐酸力>95%作为该肠溶制剂目标，得最优处方配比，即：含药层药物浓度15.00%，隔离层增质量13.20%，肠溶层增质量30.50%。

按优化后处方配比和生产工艺，制备的肠溶胶囊3批，供分析其稳定性和溶出曲线等检测。

2.3不同光照温度下肠溶制剂的稳定性比较

取预试验的制备的肠溶制剂，在不同光照温度下，考察其肠溶制剂的质量。影响因数对稳定性试验结果详见表3。

从表3可以看出，埃索美拉唑镁制剂样品在60℃高温和高湿条件下稳定性不佳，这与原研制剂的保存条件比较苛刻相一致；在40℃高温和光照条件下，杂质-A、最大未知单杂和总杂量增加幅度符合要求。说明制备的本品稳定性可接受。

表3不同光照温度(室温)下肠溶制剂的稳定性比较

2.4制备的不同批次肠溶胶囊的耐酸性比较

将优化后处方配比制备的埃索美拉唑肠溶胶囊3批号（150301,150302,150303）样品，分别按《中国药典：2015版》（附录0931第二法）检测其对耐酸的影响。其检测结果详见表4。

经对耐酸性的检测结果显示，3批样品均符合耐酸性要求，埃索美拉唑的平均含量均大于95%。

表4制备的不同批次埃索美拉唑肠溶制剂的耐酸性比较

2.5制备的不同批次肠溶胶囊的溶出比较

将优化后配比制备的埃索美拉唑肠溶胶囊3批号（150301,150302,150303）样品，按照《中国药典：2015版》附录0931第二法分别检测（批验证批样品在筛选出的溶出条件下）其释放度。其检测释放度曲线情况详见图1，图2为原研制剂的释放度曲线。

图1不同批次样品埃索美拉唑肠溶制剂的溶出曲线示意图

与原研制剂（参比制剂）比较相似因子（f2):150301批次为79,150302批次为69,150303批次为69，均大于50，说明释放行为与参比制剂一致。由图1可以看出，3批样品在体外的释放行为基本一致，与原研制剂（Lot:L1659）的体外释放行为也基本一致；说明本实验的处方及生产工艺可行，重复性好，可满足一致性评价要求。

图2原研制剂埃索美拉唑的不同转速下的溶出曲线示意图

3、讨论

3.1参比制剂的选择

埃索美拉唑在酸性环境不稳定，因此在开发口服药物制剂时，原研厂家将其制备成肠溶制剂。随着技术的发展、用药习惯及市场保护等要求，原研厂家在不同国家采用了不同口服剂型上市销售，通过对其药动学的分析可知，这些剂型间的区别仅仅是剂型的不同，但药动学基本一致[1,2,3,4,5]。文献查询结果也表明其肠溶片剂和肠溶胶囊剂生物等效[10]。

3.2剂型选择依据

肠溶微丸片剂口服后在胃肠道中迅速崩解分散成微丸系统，与肠溶微丸胶囊剂类似，都可有效避免局部药物浓度过高对胃黏膜的刺激，并避免胃酸对药物的破坏，改善药物吸收，提高生物利用度，与普通肠溶片剂相比，微丸剂型可减少因单个释药单元缺陷带来的临床用药安全性问题，还可改善个体内胃排空差异引起的有效性差异并降低剂量突释现象[9]。

微丸压片技术在相当多的文献中有报道，但作为已成功上市销售的制剂，多见于工业化水平发达的欧美国家；在国内，有对其进行研究，主要难点在于两个因素：（1）设备因素，流化床设备和压片设备；（2）辅料因素，相当多的国产辅料批间的重现性差[7,8]。

微丸胶囊剂生产要求低于肠溶微丸片剂，易于工业化生产；且肠溶片剂和肠溶胶囊剂生物等效，疗效相一致；故选择埃索美拉唑镁肠溶胶囊剂作为参比制剂，开发剂型为胶囊剂。

3.3评价指标选择

溶出曲线是评价不同厂家制剂间质量差异的一个重要手段[9,10,11,12,13,14,15]。本文的研究结合文献资料，并通过考察原研制剂在不同溶出介质中和不同转速下的体外释放，考察了溶出介质在pH6.8磷酸盐缓冲液、pH6.0磷酸盐缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、纯化水和pH1.2盐酸盐缓冲液，溶出转速考察了50r/min、75r/min和100r/min，考虑到肠溶制剂的特点，重点是肠溶衣膜可溶解pH5.5以上的溶液；并考察了过酸和不过酸的差别，两种介质中释放基本无差异；最终选择了有区分力的溶出条件（仅部分数据及条件列出），用于自制样品的考察筛选，保证了体外释放与原研制剂的一致性，从而为生物等效性提供保障。

有关物质和耐酸性是药品质量的重要保障。在处方验证中考察了耐酸性和影响因数的有关物质，结果显示：耐酸性好；验证样品稳定性中有关物质增加趋势不明显；满足质量稳定要求。其他质量指标：如晶型和原料粒径分布等，限于篇幅不在其中讨论，但其本身也是质量评价重要组成部分[12,13,14,15]。

3.4一致性评价要求

2016年国家全面开展一致性评价，其核心要求药物制剂的药学等效、处方工艺稳定可控。埃索美拉唑肠溶胶囊剂与片剂相比，其是符合一致性评价要求的工艺要求最低、处方最简单的剂型，即其工业化要求低、辅料少、成本低，但在开发过程中，处方方面需注意对核心层药物浓度、包衣黏合剂浓度、隔离层浓度和肠溶层浓度进行仔细研究，在工艺方面，包衣温度和包衣速度等是工业化生产的重要研究内容，重点是肠溶层的配方。

处方验证等内容表明，开发埃索美拉唑肠溶胶囊剂有助于快速开发出符合一致性评价要求的替代产品，但在药动学方面需进一步完善验证。

总之，采用何种剂型作为埃索美拉唑的上市制剂主要是由工业化技术和市场开拓保护需求决定的，本研究制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸的方法过程简单，易于工业化生产，临床质量可与国内上市的肠溶片剂等效，符合一致性评价中的要求，其质量也符合《中国药典》要求。

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