近年来，全球癌症的发病率和死亡率一直居高不下，预计将成为21世纪世界各国人口的主要死亡原因和增加预期寿命的最重要障碍[1]。化疗是目前临床常用的治疗方法，但是传统化疗易引起系统毒性[2]，而采用纳米载体包载化疗药物能够改善药物在体内的生物分布，通过高通透性和滞留效应将药物靶向肿瘤，从而降低毒性，实现更好的癌症治疗效果。目前，正处于研究中的纳米药物载体主要包括聚合物胶束[3,4,5]、聚合物囊泡[6,7,8]、纳米凝胶[9,10]、脂质体[11,12]等。已有大量研究报道化疗药物在肿瘤部位的刺激响应性释放有利于抑瘤效果的进一步提高，其中pH响应性药物释放是行之有效的策略之一。人体肿瘤组织环境中的pH低于中性正常组织，而肿瘤细胞中溶酶体和内涵体的pH更低，分别为4.5～5.0和5.0～6.5，利用上述pH变化设计具有pH响应药物释放功能的纳米药物载体是近年来化疗药物递送领域的研究热点[13]。此外，基因治疗也逐渐被视为癌症治疗的潜在方法。相较于病毒载体而言，基于阳离子脂质和聚阳离子的非病毒载体通常具有更好的生物安全性，但是依然面对转染效率低的挑战，因此在载体材料中引入pH敏感基团有助于基因药物从溶酶体逃逸并释放，从而实现较高的转染效率，并提高抑瘤效果。

pH敏感纳米药物载体有多种类型，其中一种类型是在纳米载体中引入pH敏感基团，例如腙、缩酮、缩醛、原酸酯等，通过其水解引发纳米载体结构的破坏，从而实现pH响应性药物释放，以提高肿瘤治疗的效果。本文着眼于含原酸酯基团的pH敏感纳米药物载体的研究进展，并介绍了其在抗肿瘤药物递送方面的应用。

1、原酸酯基团的pH敏感水解性

原酸酯是一种1个碳原子相连3个烷氧基的官能团[14]。相较于其他pH敏感基团，原酸酯在较温和的酸性条件下具有更快的水解速率[15]。据文献[16]报道，在酸性条件下环状原酸酯有2种水解机制，分别是环内水解机制和环外水解机制，见图1。其中前者是环内的氧原子先被质子化，使相邻的碳原子被活化，原酸酯环被打开，随后原酸酯环上的2个氧原子均形成了羟基，同时环外的氧原子形成了甲酸酯，随着进一步水解，甲酸酯水解生成了甲酸和小分子醇；而后者是环外的氧原子先被质子化，生成小分子醇，随后环内的氧原子再被质子化，原酸酯环被打开，环上的氧原子分别形成了羟基和甲酸酯，随着进一步水解，甲酸酯水解生成了甲酸。环状原酸酯的水解机制和水解速率是由R2和其立体化学结构共同决定的。当环状原酸酯的结构为顺式时，更倾向于环内水解，但水解速率低于反式结构。而由于给电子体R2有助于稳定水解过程中生成的中间碳鎓离子，且对环内水解过程中生成的碳鎓离子稳定作用更强，故随着R2的给电子能力增强，原酸酯的水解速率也随之增加，且更易发生环内水解。

图1原酸酯水解机制

2、含原酸酯基团的纳米药物载体的类型及应用

2.1聚合物胶束

聚合物胶束是一种由两亲性聚合物经自组装形成的胶体粒子，其结构中存在亲水外壳和疏水内核2个不同的区域。胶束的亲水外壳能够提供空间稳定性，并避免网状内皮系统(RES)的快速摄取，从而延长药物在体内循环的时间；而疏水内核与包载的疏水药物具有良好的相容性，从而赋予胶束高载药能力。基于上述优点，聚合物胶束已成为一种优异的抗肿瘤药物递送系统[17]。同时基于健康组织和肿瘤组织之间的pH差异以及内涵体和溶酶体内的酸性环境，越来越多的研究人员设计并合成了含原酸酯基团的两亲性共聚物，并使其自组装形成胶束，从而对抗肿瘤药物进行包载和递送。按结构分，这些含原酸酯的聚合物胶束大致可以分成2类，一类是未进行交联的聚合物胶束，另一类是疏水核进行交联的聚合物胶束。2.1.1未交联的聚合物胶束未交联的聚合物胶束是指以含原酸酯基团的链段作为疏水链段的两亲性共聚物自组装形成的胶束。该聚合物胶束在肿瘤的弱酸微环境下可以发生解离，从而释放出包载的药物。例如，Qiu等[18]合成了一种含原酸酯基团的pH敏感小分子2-(十八烷氧基)-1,3-二噁烷-5-胺(OD)，并将其缀合到透明质酸(hyaluronicacid,HA)主链上得到了具有pH敏感性和肿瘤靶向的透明质酸-2-(十八烷氧基)-1,3-二噁烷-5-胺缀合物(HOD)，见图2。通过透析法制备了包载阿霉素(adriamycin,DOX)的载药胶束，发现该载药胶束在pH5.0缓冲液中，48h的累计药物释放量达到95%，这一释放量是相同时间内pH7.4条件下的2.8倍，也是无pH敏感性的透明质酸-十八胺缀合物(HOA)自组装形成的载药胶束在pH5.0条件下释放量的2.0倍。人乳腺癌MCF-7细胞的毒性实验结果显示，包载DOX的HOD胶束的IC50值为1.004μg·mL-1，低于游离DOX(2.600μg·mL-1)和HOA载药胶束(1.450μg·mL-1)，说明肿瘤细胞的弱酸环境确实引发了原酸酯基团的水解，并加快了DOX的释放。

不同于在天然高分子中引入原酸酯基团，Park课题组[19]将末端含原酸酯的聚乙二醇(PEG-pH-NH2)作为大分子引发剂引发谷氨酸苄酯(NCA)聚合，成功合成了一系列含原酸酯的两嵌段共聚物PEG-pH-PBLG，见图3。通过透析法，该共聚物可包载DOX且载药量最高可达11.1%。体外药物释放结果表明，在pH5.0条件下，相较于不含原酸酯的载药胶束，PEG-pH-PBLG载药胶束中的DOX在16h内就基本释放完全。研究者认为这可能是因为嵌段共聚物中原酸酯基团的水解导致了完整的分子结构被破坏。与前例类似，体外细胞毒性结果也显示，含有原酸酯基团的PEG-pH-PBLG载药胶束对鳞状细胞癌SCC7细胞的杀伤作用要明显强于不含原酸酯的载药胶束，这也归功于原酸酯基团水解引发的DOX快速释放。

图2HOD的化学结构式

图3PEG-pH-PBLG的化学结构式

2.1.2核交联的聚合物胶束

“2.1.1”项下提及的聚合物胶束是一般意义上的含原酸酯两亲性共聚物自组装形成胶束，并通过材料本身所具有的pH敏感性达到药物释放的目的。但是这类聚合物胶束存在一定的局限性，当其包载了药物并通过静脉注射进入体内时，由于血液的稀释，胶束的浓度有可能低于其临界胶束浓度，从而导致胶束结构提前解离并释放出药物，无法实现肿瘤治疗[20]。因此一些研究者致力于研究将原酸酯基团作为交联剂，使共聚物的疏水链段相互交联以得到疏水核交联的聚合物胶束。这类pH敏感胶束在血液循环中可以保持其稳定性，不被过早地清除和释放出药物，而在到达肿瘤组织后，可以快速释放出药物，从而实现肿瘤治疗。

例如，Wang等[21]合成了一系列两亲性嵌段共聚物聚(乙二醇)-b-聚(N-琥珀酰亚胺基甲基丙烯酸酯)(PEG-b-PNSM)，并利用一种含2个五元原酸酯环的交联剂对其进行原位交联，见图4，成功制备了核交联的pH敏感胶束。通过包载模型药物尼罗红对交联前后的载药胶束在不同pH下的药物释放行为进行了表征，结果发现在62h后，未进行交联的载药胶束在pH7.4和5.0条件下的药物释放量分别为45%和52%，两者并没有太大的区别；而同样的时间内，核交联的载药胶束在pH7.4下只能释放20%的尼罗红，但在pH5.0下，包载的尼罗红几乎全部被释放。随后研究者利用该核交联的pH敏感胶束包载了紫杉醇并进行了细胞毒性实验，结果显示当游离紫杉醇和3种具有不同亲疏水比例的核交联载药胶束(CLM1,CLM2,CLM3)均孵育72h后，其IC50值分别为0.003,0.001,0.021,0.012μg·mL-1，说明该包载紫杉醇的核交联胶束CLM1对MCF-7细胞呈现较强的杀伤作用。

图4CLM的化学结构式

Yuan等[22]通过将2-(-甲氧基)聚乙二醇基-1,3-二噁烷-5-基胺接枝到聚[N-(丙烯酰氧基)琥珀酰亚胺-甲基丙烯酸共丁酯]上成功合成了PEG可脱落的接枝共聚物mPEG-g-p(NAS-co-BMA)。随后，利用一种含2个对称环状原酸酯的二胺交联剂在二甲基甲酰胺磷酸盐缓冲液中对上述共聚物形成的胶束进行原位交联，即制备了核交联的pH敏感胶束。研究者利用该胶束包载了紫杉醇，并考察了不同pH下的药物释放情况，结果显示在pH6.5和5.5下，达到50%的药物释放量，分别只要12和21h，且最终的药物释放量可以达到71.5%和85.3%；而pH7.4条件下最终只能释放37.2%的药物。

2.2聚合物囊泡

聚合物囊泡是一种由人工合成的两亲性嵌段或接枝聚合物自组装形成的小泡。一般情况下，聚合物囊泡是一个中空的球体，从内到外的结构分别是中心亲水空腔、疏水膜和亲水表面[23]。囊泡的亲水空腔可以用来包载亲水性药物、蛋白质、多肽以及DNA和RNA片段等；而其疏水膜则可以用来包载疏水性药物[24]。因此，聚合物囊泡可以同时用来包载亲水药物和疏水药物，这极大地扩展了其在药物递送领域的应用范围。近年来，很多研究人员开始将聚合物囊泡和pH响应性结合起来，设计并合成了很多新型pH敏感聚合物，使其能自组装形成囊泡，包载抗癌药物，并在肿瘤组织的弱酸环境下实现药物控释。

Li课题组报道了多种具有不同结构和性质的两亲性嵌段共聚物，其共同点为均含有原酸酯基团且能自组装形成囊泡。例如，他们利用2-亚乙-4-甲基-1,3-二氧戊环(EMD)来修饰PEO13-b-PVA240，得到了一系列具有不同原酸酯侧基含量的两亲性嵌段共聚物，见图5[25]。对于具有较低原酸酯修饰度的聚合物，可以直接溶于磷酸缓冲液中，并超声自组装形成囊泡，而对于较高修饰度的聚合物，通过薄膜水化法也可形成囊泡，该囊泡可以分别用于包载疏水性药物DOX和亲水性蛋白质溶菌酶，载药量可分别达到10.5%和6.6%。以阿霉素的释放为例，在pH6.0下，DOX的累计释放量在12h内将近60%，而在pH7.4下，只有5%的DOX释放。研究者认为这归因于原酸酯基团的水解导致的聚合物囊泡解离。

不同于上述只有单一pH响应的两亲性共聚物，Li等[26]还选用聚(环氧乙烷)(PEO45)作为大分子引发剂，通过原子转移自由基聚合反应引发反式-N-(2-乙氧基-1,3-二噁烷-5-基)丙烯酰胺(tNEA)聚合，合成了具有pH/温度双重响应的两亲性嵌段共聚物PEO45-b-PtNEAn，见图6。该聚合物在较低温度下是水溶性的，而当温度快速升高到37℃时，会自组装形成聚集体，但聚集体的形状取决于聚合物中PtNEA的长度和聚合物浓度(当n>91时，会自组装形成囊泡)。同样地，上述形成的聚合物囊泡也可同时包载疏水性药物DOX和亲水性蛋白质溶菌酶。同样以DOX的释放为例，在pH5.0下，70%的DOX在10h内即被释放出来，而在pH7.4下，释放量只有10%左右。

除了以上2种常规的两亲性嵌段共聚物，Li课题组[27]还将原酸酯基团引入到超分子自组装体中，通过点击反应将2-亚乙基-4-甲基-1,3-二氧戊环接到β-环糊精上合成了β-环糊精衍生物EMD-CD，然后通过普朗尼克F127(PEO-b-PPO-b-PEO)和EMD-CD之间的包合作用，制备了具有pH响应性的两亲性聚准轮烷(PPRs)。通过调节主客体的比例(≥16∶1)，可以使上述超分子自组装体形成囊泡结构。在pH5.6下，主客体比例为16∶1的超分子自组装体中的原酸酯基团在2h内已完全水解，同时原酸酯基团的水解速率随着主客体比例的增加而减慢。研究者认为这是由于主客体比例较高的PPRs中疏水链段含量也较高，导致溶液较难渗透进入囊泡内部引发原酸酯基团水解。

2.3纳米凝胶(NGs)

NGs是一种水凝胶纳米粒子，具有通过物理或化学交联形成的三维网络结构，内部可以容纳大量的水，而不会溶解在水性介质中[28]。由于其在生物医学应用方面的潜力，包括给药系统和生物成像等，这一类型的纳米系统在过去50年中受到了越来越多的关注。通过改变NGs的化学成分可以很好地调控其各种特性，如尺寸、孔隙率、亲水性以及生物相容性等。NGs能够在聚合物网络内包封诸如药物、蛋白质和遗传物质等，并对其进行控制释放[29]。在构建凝胶的天然或合成高分子中引入原酸酯基团可以制备pH敏感纳米凝胶，以实现对肿瘤的弱酸环境做出响应并进行抗肿瘤药物的控释。根据形成pH敏感纳米凝胶的高分子种类不同，可以将其分为2类，一类是含原酸酯的天然改性纳米凝胶，另一类是含原酸酯的合成纳米凝胶。

2.3.1含原酸酯的天然改性纳米凝胶

含原酸酯的天然改性纳米凝胶是通过原酸酯小分子交联剂对天然高分子进行交联从而构建的。Tang课题组合成了一种新型原酸酯小分子交联剂N,N’-(双(亚甲基)二(1,3-二氧戊环-4,2-二基)二(氧基)双(乙烷-2,1-二基)双(2-甲基丙烯酰胺)(OEAM)，见图7，并使用其对多种天然高分子[如透明质酸(HA)[30]，壳聚糖[31,32,33]以及葡聚糖[34]等]进行交联，进而构建pH敏感纳米凝胶。

图7原酸酯小分子交联剂OEAM的化学结构式

以透明质酸纳米凝胶HA-NGs为例，通过甲基丙烯酸修饰的透明质酸(MAHA)与原酸酯小分子交联剂OEAM之间的水性分散聚合即可成功制备[30]。该纳米凝胶同时具备pH触发药物释放，肿瘤靶向以及加强药物在肿瘤组织的渗透等优点。研究者通过简单的水相搅拌制备了包载DOX的载药纳米凝胶，载药量最高可达24.9%。后续体外释放试验显示，当pH5.0时，24h内阿霉素已累积释放>60.0%，而当pH7.4时，在168h内总释放量仅有9.3%。纳米凝胶中的五元原酸酯环遵循环外水解机制，随着原酸酯基团在酸性条件下触发水解，HA-NGs结构也随之被破坏和溶胀。

与上例类似，Zha等[33]首先制备了乳糖酸改性的甲基丙烯酸化羧甲基壳聚糖(LA-MCMCS)，随后将其与原酸酯小分子交联剂OEAM在水溶液中共聚，成功制备了具有肿瘤靶向的pH敏感型纳米凝胶LA-NGs。该纳米凝胶可以对DOX实现包载，载药量可达18.2%。在pH7.4下DOX释放缓慢，160h内仅释放了10.7%，而当pH下降到4.0时，DOX的累积释放量提高到了88.2%。

2.3.2含原酸酯的合成纳米凝胶

相较于天然改性纳米凝胶，通过调控聚合物的组成和结构，可以更为方便地得到功能多样且满足特定需求的纳米凝胶。Qiao等[35]报道了一种多重响应性纳米凝胶，通过单甲基低聚(乙二醇)丙烯酸酯(OEGA)和含原酸酯的丙烯酸单体2-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基氧基)丙烯酸乙酯(DMDEA)进行细乳液共聚合，并以双(2-丙烯酰氧基乙基)二硫化物(BADS)作为交联剂即可制备得到。该纳米凝胶具有温度响应性，并且可以在弱酸或还原环境下发生解离。当聚合物中的原酸酯基团在弱酸环境下发生水解后，纳米凝胶的亲水性会增强，从而引起溶胀。更多的OEG链将有利于质子和水分子渗透到纳米凝胶中，便于原酸酯基团更快地水解。该纳米凝胶可以用于包载紫杉醇、尼罗红以及阿霉素，且紫杉醇的释放试验表明，在pH7.4时，10h内只释放了20%，随着pH下降到5.0时，相同时间内累积释放量上升到了75%左右。细胞毒性试验显示，包载紫杉醇的载药纳米凝胶对MCF-7细胞具有较强的杀伤作用。

Calderon课题组[36]选用单甲基低聚(乙二醇)丙烯酸酯(OEGA)和pH敏感的2-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基氧基)丙烯酸乙酯(DMDEA)共聚，并以氧化还原响应性的双(2-甲基丙烯酰基)氧乙基二硫化物(BMADS)作为交联剂，丙烯酸化超支化聚甘油(hPG-Ac,35%官能化)作为大分子交联剂，成功制备了含原酸酯基团的pH/还原双重响应的纳米凝胶。研究者利用上述纳米凝胶对阿霉素进行包载，发现其具有较好的载药能力，载药量为10%。体外释放试验发现在pH5.0下，8h内DOX的释放量高达95%，而pH8.0下，累积释放量仅有20%。细胞增殖抑制结果显示，相对于不含原酸酯的载药纳米凝胶，含原酸酯的载药制剂对A549肺癌细胞的增殖抑制能力更强。

2.4聚阳离子/DNA复合物

分子生物学和基因组学的持续发展使人们认识到基因疗法是一种治疗难治性疾病的有效方法。然而，要完成在靶细胞中转染产生治疗性蛋白质的任务需要制备适当的递送载体，以实现在严酷的生理环境中将脆弱的DNA运输到病理位点，并最终转移到靶细胞核中，从而表达DNA[37]。为了达到上述目的，多种聚阳离子材料已被或正处于开发之中，例如天然聚阳离子材料(阳离子脂质，壳聚糖)和合成聚阳离子材料(氨基官能化聚合物)，其中所带的正电荷可以与基因药物的负电荷产生静电作用，从而形成纳米药物结构，以改善基因药物的转染效率[38]。为了赋予聚阳离子材料pH响应性，许多研究者开始在材料中引入原酸酯基团，以实现基因药物的控释。

Qi等[39]报道了一种新型的含氟和原酸酯的pH敏感支链富羟基聚阳离子ARP-F，并将其应用于包载不同类型的质粒，包括报告基因和Cas9质粒(pCas9-surv)。在中性条件下孵育24h后的ARP-F能以1.5～2.0的质量比与DNA质粒进行复合，而由于聚阳离子中大量存在的原酸酯基团，在pH5.0下孵育相同时间的ARP-F不能再有效地与DNA质粒复合。研究者选用具有更高分子量和氟含量的ARP2-F90与PEI分别包载同时编码Cas9和绿色荧光蛋白(GFP)的pCas9-surv质粒，并与A549肺癌细胞共同孵育24h，通过比较GFP阳性细胞的数量来确定ARP2-F90/pCas9-surv的转染效率，结果发现GFP阳性细胞的数量分别为42%和27%，这说明含原酸酯的聚阳离子ARP2-F90具有更好的转染效率。研究者认为当ARP2-F90/pCas9-surv被A549细胞摄取后，由于聚阳离子中大量原酸酯基团的存在，复合物发生解离，从而能快速释放出pCas9-surv，并转染产生GFP；而无pH敏感性的PEI则无法快速释放出包载的DNA质粒。此外，以PBS、空白ARP2-F90、游离替莫唑胺(TMZ)为对照组，ARP2-F90/pCas9-surv、ARP2-F90/pCas9-surv/TMZ为实验组，每组以尾静脉注射给药，每2d给1次，共给5次进行体内抑瘤试验，结果显示ARP2-F90/pCas9-surv/TMZ组的抑瘤效果最好，游离替莫唑胺组次之，再次是ARP2-F90/pCas9-surv组，证明ARP2-F90/DNA复合物可以释放出pCas9-surv质粒，使其表达Cas9蛋白，从而抑制survivn基因的表达，进而抑制肿瘤的生长，并增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物TMZ的敏感性，实现治疗效果。

Zhu等[40]通过原子转移自由基聚合合成了由β-环糊精功能化的聚(甲基丙烯酸甘油酯)(PG)、胺官能化的聚[(2-丙烯酰基)-乙基-(对硼酸频哪醇酯苄基)二乙基溴化铵](BP)以及聚[2-(5,5-二甲基-1,3-二噁烷-2-基氧基)丙烯酸乙酯](PDM)组成的三嵌段共聚物BP-PDM-PG。通过PG链段上的环糊精与光刺激下能产生活性氧(ROS)的4,4’-(1,2-二苯基乙烯-1,2-二基)双(1,4-亚苯基)二硼酸(TPE)之间的包合作用，形成了主-客体络合物BP-PDM-PG(TPE)，并通过BP链段所带的正电荷吸附pDNA从而形成聚阳离子/DNA复合物BP-PDM-PG(TPE)/DNA。当该复合物被胞吞进入肿瘤细胞后，在光照条件下，TPE产生大量的活性氧，破坏了溶酶体膜，使其从中逃逸，并诱导带正电荷的BP链段转变为带负电荷，同时PDM链段上的原酸酯基团发生降解，共同促进了BP-PDM-PG(TPE)/DNA的解离，进而释放出pDNA以进行随后的转录。在利用琼脂糖凝胶电泳评价复合物对阴离子肝素交换反应的抗性试验中，DNA开始释放时的肝素浓度从pH7.4下的100mg·mL-1下降到了pH5.0下的60mg·mL-1，说明在较低pH下复合物抵抗阴离子肝素交换反应的能力较弱，即此条件下复合物的稳定性较差，pDNA容易被释放出来。研究者认为这是含原酸酯的PDM链段在低pH下发生水解导致的。

Saltzman课题组[41]报道了一种具有pH响应性的四嵌段共聚物聚-十五内酯-b-聚癸二酸二乙酯-b-聚N-甲基二乙醇胺-b-聚原酸酯二酯(oPACE)，见图8，通过简单的涡旋即可成功制备聚阳离子/DNA复合物(pDNA/oPACE)。与聚原酸酯的降解机制类似，oPACE共聚物的降解主要是通过表面侵蚀机制进行的：即使实验中oPACE共聚物的总质量已经损失了70%～90%后，残留聚合物的Mw仅降低10%～20%。pDNA释放试验显示，在pH5.0下孵育4h后，oPACE复合物会释放出90%左右的pDNA，与之相对的是，不含原酸酯的PACE复合物在酸处理前后未发生明显变化。

Lai等[42]合成的两嵌段共聚物PEG-b-PAOE见图9，其侧链上含有叔胺，并通过一个五元原酸酯环与主链相连，利用静电作用可与绿色荧光蛋白(pEGFP-N1)DNA质粒形成粒径均一的纳米复合物PEG-b-PAOE/DNA。研究者发现PAOE侧链上的原酸酯基团遵循环外水解机制，在酸性条件下其水解速率会大大地加快，导致聚合物链失去了其正电荷，并转化为中性羟基结构，从而失去了结合DNA的能力并释放出其中包载的DNA质粒。琼脂糖凝胶电泳结果也表明，在pH6.0下，所有被包载的DNA质粒完全释放需要24h，当pH下降到5.0时，这一时间缩短到了8h，而在pH7.4时，24h内DNA质粒完全没有释放。

图9PEG-b-PAOE的化学结构式

2.5其他纳米载体

除了上述几种常见的纳米药物载体，还有几种含原酸酯的纳米结构也得到了研究人员的青睐。虽然涉及到一些非抗肿瘤药物，但是对于抗肿瘤药物的递送亦有参考价值。

例如，Ji等[43]报道了一种具有pH敏感性的超分子自组装体，其由原酸酯修饰的β-环糊精衍生物和金刚烷修饰的PEG在极性溶剂中通过主客体相互作用形成。通过调节烷基或者PEG的长度以及主客体比例，可以得到粒径在200～500nm的球状纳米粒。当pH8.4时，该纳米粒可以在12h内保持稳定，当pH下降到7.4时，位于疏水内核和PEG亲水壳界面处的原酸酯键发生水解，导致PEG快速脱离而引起去PEG化疏水内核的聚集，从而使得位于疏水核内的原酸酯基团更加稳定而不易水解。研究者认为这是因为除了pH和分子结构外，原酸酯的水解动力学也受微环境亲水/疏水平衡的影响。当pH继续下降到6.4时，由于酸诱导的原酸酯基团加速水解，其疏水核会发生进一步的解离。研究人员发现在超分子自组装体的内核中引入疏水聚(-己内酯)可以增强其在中性环境下的稳定性。

此外，还有Zhou课题组[44]将3,9-二亚甲基-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷与1,10-癸二醇反应得到了含原酸酯的pH敏感链段POED，随后再与D,L-丙交酯共聚，成功合成了三嵌段共聚物PLA-POED-PLA(PLAOED)，见图10。将该聚合物静电纺丝制备了pH敏感纳米纤维，并对扑热息痛进行包载，体外释放试验显示，该载药纳米纤维具有一定的缓释作用，且药物释放速率在pH5.6和4.0下要明显高于pH7.4下，且144h内药物累计释放量分别为49%,65%和20%。在较低pH下，随着溶液缓慢进入载药纳米纤维本体中，并伴随着纤维溶胀，聚合物中的原酸酯基团发生水解，使纤维内产生微孔，并排出产生的小分子和低聚物，继而更多的溶液进入纤维内部，引起纤维结构进一步解离，从而缓慢释放出药物，实现药物缓释。

图10PLA-POED-PLA(PLAOED)的化学结构式

3、结语与展望

原酸酯作为一种pH敏感基团，被广泛应用于制备pH响应性纳米药物载体。这类纳米药物载体可以响应肿瘤组织、内涵体以及溶酶体的酸性环境，并释放出抗肿瘤药物以实现肿瘤治疗，因此在药物递送方面具有非常广泛的应用前景。然而，在合成含原酸酯的聚合物并制备成药物载体的过程中仍存在一些问题：当原酸酯基团位于聚合物主链上，聚合物的疏水性可能会太强，导致水难以渗透进入形成的纳米载体内部，引发原酸酯的降解，因此需要调节好亲疏水链段的比例以及考虑原酸酯在聚合物结构中的位置对降解性能的影响；而当利用原酸酯交联制备纳米凝胶时，需先设计具有原酸酯结构的小分子交联剂，而小分子的合成过程较为复杂，且纯化过程也比较繁琐；同时制备载药体系一般是通过物理包埋、吸附等手段将药物包载进载体中，这可能会导致药物在包载过程中失活，载药量和包封率较低，药物发生过早渗漏等情况。因此为了解决上述问题，在设计含原酸酯的纳米药物载体时应充分考虑到聚合物结构与功能之间的关系，采用较为简便的制备方法和更为可靠的载药方式，以实现兼具高载药量、低药物渗漏、pH响应性药物控释、肿瘤靶向等优点的新一代药物递送系统。随着纳米材料和医药技术的发展，基于原酸酯的pH敏感纳米药物递送系统在肿瘤治疗中一定能发挥出越来越重要的作用。

翟耀敏,邱利焱.含原酸酯基团的pH敏感纳米载体在抗肿瘤药物递送中的应用进展[J].中国现代应用药学,2020,37(12):1508-1516.