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法莫替丁胃漂浮控释片的处方与体外释放特性评价

2020-08-13 337 上传者：管理员

摘要：目的：优化法莫替丁胃漂浮控释片的处方，并评价其漂浮和体外释放特性。方法：采用星点设计-效应面法优化片剂的处方，制备法莫替丁胃漂浮控释片，并考察其漂浮行为与体外释放特性。结果：优化的处方为每片含法莫替丁40mg,WSR303138mg,EudragitL100-5562mg,NaHCO374mg。该处方片剂硬度为5～7kg，体外持续释药达24h以上，符合零级释放模型。结论：该片剂具有漂浮、控释作用，且制备工艺简单。

关键词：
体外释药
星点设计-效应面法
法莫替丁
胃漂浮控释片
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胃滞留给药系统能使药物滞留于胃液中，延长药物在消化道的释放时间并增强吸收，从而提高生物利用度[1]。根据胃滞留原理，GRDDS可分为漂浮型、黏附型、膨胀型、高密度型/沉降型等几类[2,3]。漂浮型给药系统服用后密度小于胃内容物密度，从而能够漂浮于胃液表面，增加系统在胃内的滞留时间，使得药物从该系统缓慢释放，减少血药浓度波动[4]。

法莫替丁（famotidine）是第三代H2受体拮抗剂，是一种咪噻唑衍生物[5]，用于胃、十二指肠溃疡和急性胃肠道疾病的治疗[6]。它属于生物药剂学分类系统（BCS）中的Ⅲ类药物，极性较强，膜透过性差，导致法莫替丁口服后吸收不完全，生物利用度仅为45%～50%[7]。其吸收部位主要在胃及小肠上端，且溶解度具有pH依赖性，在胃中易溶，而在小肠pH环境下，溶解度下降[8]。目前上市的剂型主要为普通片剂、注射剂、胶囊、颗粒剂、咀嚼片及口服混悬剂[9]。普通片剂经口服后在胃中崩解速度较快，其与吸收部位接触时间短，药物分子不能被充分吸收，大大降低了其疗效与生物利用度。基于模型药物的上述特点及现有上市剂型的缺点，本文以聚氧乙烯WSR303为骨架材料，制备了一种新型胃漂浮控释片，创新性地以NaHCO3和EudragitL100-55协同作为助漂剂同时控制药物的释放速率，实现了制剂在24h内的持续漂浮与恒速释药的效果，为减少给药次数，提高生物利用度提供了可能性。

1、材料

1.1仪器

AG245型超微量电子天平（瑞士MettlerToledo公司）；UV-8000紫外可见分光光度计（上海元析仪器有限公司）；TS-100B型摇床（上海捷呈实验仪器有限公司）；ZRS-6G型药物溶出度仪（天津天大天发科技有限公司）；TDP型单冲压片机（上海第一制药机械厂）。

1.2试药

法莫替丁原料药（医药级，FMTD，沈阳药大药业有限责任公司，批号：170531，纯度>99%）；聚氧乙烯（药用级，WSR303，上海卡乐康辅料有限公司）；碳酸氢钠（分析纯，NaHCO3，天津博迪化工有限公司）；聚甲基丙烯酸树脂（药用级，EudragitL100-55,EvonikDegussa公司）；微晶纤维素（药用级，MCCPH102，日本旭化成株式会社）；硬脂酸镁（药用级，MS，上海药用辅料厂）。

2、方法

2.1法莫替丁胃漂浮控释片的制备

将原辅料分别过80目筛备用，按处方量（见表1）称取法莫替丁、WSR303、NaHCO3、EudragitL100-55及MCC于研钵中，研磨5min使其混匀后，加入MS继续研磨1min，采用单冲压片机8mm浅凹冲直接压片，得外观光洁的法莫替丁漂浮控释片[10]，硬度为5～7kg，片重为350mg。

2.2星点设计-效应面法优化处方

表1法莫替丁胃漂浮控释片处方

选择对处方的释放及漂浮行为影响比较显著的3个因素[即WSR303用量X1(mg）、EudragitL100-55用量X2(mg）及NaHCO3用量X3(mg）]作为自变量，X1为90～150mg,X2为50～110mg,X3为50～80mg，选取24h累积释放量为响应指标Y1、累积释放量对时间的释放曲线线性拟合的相关系数R2为响应指标Y2,Y1、Y2响应值越大，说明药物释放完全，线性相关性越好，越趋于零级释放，即处方越好。采用星点设计-效应面法对处方进行优化。

2.3体外释放度的测定

按照溶出度测定法（《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法第二法，桨法）[11]，转速100r·min-1，温度（37±0.5）℃，900mLpH1.2的HCl作为释放介质，分别于1、2、4、6、8、10、12、16、24h取样5mL，同时补加同温度等体积的新鲜空白介质，样品溶液经0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤液按照紫外可见分光光度法于267nm处测定吸光度值，采用外标一点法计算得到对应的药物浓度和各时间点的累积释放量，曲线方程为A=0.0292C+0.0046(r2=0.9999）。

2.4释药与漂浮机制研究

2.4.1溶胀与溶蚀动力学研究

按表2处方称取各原辅料以“2.1”项下方法制备漂浮控释片，采用溶出度测定法，转速为100r·min-1，温度为（37±0.5）℃，溶出介质为pH1.2的HCl溶液900mL。骨架片的初始重量记为W0。将称量纸剪成适宜大小并分别称重，记为Wp，分别于1、2、3、4、6、8、10、12、16、24h各取出数片置于称重的称量纸上，用滤纸小心吸干表面水分，称重为Wt，将称重后的片子连同滤纸置于50℃烘箱干燥至恒重，取出，称重为Wd，片剂的溶胀（swellingratio）与溶蚀（matrixerosion）计算如下[12]:

2.4.2物理性能与体外漂浮行为

按表2处方以“2.1”项下方法制备漂浮控释片，对其物理性能和漂浮性进行评价。采用溶出度测定法第二法浆法装置，转速为100r·min-1，温度为（37±0.5）℃，溶出介质为pH1.2的HCl溶液900mL，分别将按处方F1～F7制备的片剂置于溶出杯内，测定其起漂时滞（FLT）与总漂浮时长（TFT）。

3、结果

表2法莫替丁漂浮控释片的不同配方

3.1处方优化试验结果

根据星点设计原理，每个因素设置5水平。各因素水平代码值和实际操作物理量值见表3，试验设计及结果见表4。

表3试验因素与水平

表4星点设计-效应面法试验设计与结果

利用Design-expert对试验数据进行回归分析，得Y1=6.30-0.53X1+1.90X2+2.15X3-0.010X1X2+0.015X1X3-9.7×10-3X2X3+1.05×10-3X12-2.61×10-3X22-0.026X32(R2=0.8869),Y2=0.59+1.33×10-3X1+5.8×10-3X2+1.91×10-3X3-8.88×10-6X1X2+2.70×10-5X1X3-3.10×10-5X2X3-8.64×10-6X12-1.47×10-5X22-2.00×10-5X32(R2=0.9400），由方差分析结果可知，两拟合方程P均<0.05，失拟项Lackoffit>0.05，说明拟合优度较好，差异具有统计学意义，即该回归模型适用于处方的优化分析与结果预测。应用Origin8.0绘制了任意两个因素变量对响应指标的三维效应面图，见图1。

图124h累积释放量（Y1）和药物释放曲线相关系数（Y2）的效应面

由图可知当85%<Y1<100%,0.9900<Y2<1时，应用Design-Expert软件优化预测，得到最优处方为含X1(WSR303)138mg,X2(EudragitL100-55)62mg,X3(NaHCO3)74mg。按此处方，再加入法莫替丁40mg,MS(0.5%），并以MCC调节片重为350mg，制备3批法莫替丁骨架控释片，进行体外释放试验，计算Y1及Y2。将此实测值与预测值进行比较，计算两者的偏差，结果表明，Y1和Y2预测值和实测值的偏差均<5%，说明预测值和实测值接近程度较好，预测结果的可靠性高。优化处方与市售缓释片的释放曲线见图2。

3.2释药模型拟合

根据法莫替丁胃漂浮控释片的释药曲线及特点，以零级模型、一级模型、Higuchi模型及Ritger-Peppas模型对优化处方的释放度进行拟合，比较各回归方程的相关系数，以拟合程度来初步判断药物的释放机制[13]。拟合结果如表5所示。法莫替丁释放模型拟合接近程度依次为：Zero-order>Higuchi>First-order模型，该胃漂浮骨架片实现了零级释药特征。在Ritger-Peppas模型中，最优处方的n值为0.9032>0.89，说明释药机制是骨架的溶蚀[14]。

图2优化处方与市售片的释放行为（n=3)

表5优化处方不同模型的动力学释放方程

3.3溶胀与溶蚀动力学研究

按表2处方量分别制备漂浮控释片，比较各辅料对系统溶胀与溶蚀的影响，结果见图3。

由图3-1a、3-1b可知，WSR303含量越高，骨架片的吸水溶胀速率越快，溶胀比越大，亲水凝胶层越厚，但WSR303用量的增加并不会促进骨架的溶蚀。由图3-2a可知，在0～16h,3种不同EudragitL100-55用量的骨架片溶胀程度相差不大，而在16～24h，骨架片的吸水溶胀速率随EudragitL100-55用量的增大而提高。由图3-2b可知，EudragitL100-55用量的增加并不会加速骨架的溶蚀。由图3-3a及3-3b可知，随NaHCO3用量的增加，骨架的吸水溶胀及溶蚀程度均增大。由图3-4a、3-4b可知，当以MCC替代骨架片中的NaHCO3时，前期骨架的吸水溶胀及溶蚀性均减弱；后期，溶蚀性增强。以MCC代替EudragitL100-55时，骨架的吸水溶胀及溶蚀性均增强。

3.4物理性能与漂浮性评价

按表2中不同处方制备的片剂，对其进行重量、硬度、厚度及TFT的测定，物理性能如表6所示，FLT结果如图4所示。

由表6可知，处方F1～F7的片重差异符合要求，RSD<2%，硬度均在4～6kg，厚度在（5.61±0.05)～(6.43±0.05)mm。对于TFT，除处方F7外，均在24h以上。

图3不同用量的WSR303(3-1）、EudragitL100-55(3-2）、NaHCO3(3-3）以及NaHCO3和EudragitL100-55的存在（3-4）对溶胀（a）和溶蚀（b）的影响

表6法莫替丁漂浮片的物理性能评价

图4处方F1至F7的起漂时滞结果

由图4可以看出，所有处方均在7s以内起漂，对于F1、F2、F3，随处方中的WSR303所占比例下降，骨架片的起漂时滞延长；厚度：F1>F2>F3；起漂时滞F1<F2<F3。对于F2、F4、F5，处方中EudragitL100-55比例越大，骨架片起漂越快；厚度：F5>F4>F2，起漂时滞F5<F4<F2。对于处方F2、F6、F7,NaHCO3比例逐渐增大，起漂时滞逐渐延长。WSR303含量越高，溶胀程度越大；EudragitL100-55对制剂的溶胀及溶蚀速率影响不大，而NaHCO3的加入会加速水分渗入骨架，使骨架溶蚀加快。

4、讨论

对于以WSR303为骨架的胃漂浮控释给药系统，随系统中WSR303比例增大，其吸水溶胀程度明显变大，但系统的溶蚀速率基本不变，这在一定程度上说明了WSR303对系统溶蚀没有促进作用，WSR303以溶胀为主；EudragitL100-55用量对系统的溶胀与溶蚀均没有太大影响，作为胃不溶性材料，其本身不会发生溶胀与溶蚀，因此对于系统的溶胀与溶蚀速率贡献不大；而NaHCO3作为水溶性成分，其用量的增加会使水分渗入速度加快，导致系统溶蚀加快，也会使系统后期的溶胀程度增大。当以MCC替代骨架片中的NaHCO3时，前期由于MCC增大了骨架的疏水性，系统吸水溶胀及溶蚀性均减弱，后期由于NaHCO3的碱性减慢了制剂的溶出，系统溶蚀性增强。以MCC代替EudragitL100-55时，由于EudragitL100-55比MCC有更强的疏水作用，阻滞药物释放的能力更强，骨架的吸水溶胀及溶蚀性均增强。因此，在释药初期，系统的溶蚀速率较快，可能是由于系统外表面的药物与NaHCO3溶解所致，此时，WSR303骨架还未形成凝胶层阻滞释放。但NaHCO3的溶解又提供了碱性微环境降低了药物的溶解度，可以减缓药物的释放速率，达到理想的释药行为。

在保证片重、硬度、直径一致的条件下，处方中WSR303和EudragitL100-55含量越高，骨架片的厚度，体积，浮力越大，密度越小，越容易起漂。处方中NaHCO3比例逐渐增大，使骨架片厚度逐渐变小，密度逐渐增大，FLT逐渐延长，虽然NaHCO3在骨架片处方中作为起泡剂存在，但在初期较短的时间内，NaHCO3还来不及与HCl发生反应的情况下，仍是密度越小，越容易起漂；在后期，由于NaHCO3结合H+产生CO2，滞留于凝胶骨架中，维持骨架片的持久浮力，从而延长漂浮时间至24h以上。

以FLT为考察指标，对WSR303用量、EudragitL100-55用量及NaHCO3用量进行单因素考察，结果表明，WSR303与EudragitL100-55含量越高，FLT越短；NaHCO3含量越高，FLT越长。除处方F7之外，其余处方的TFT均>24h，满足制剂设计要求，综上：处方F1(FMTD40mg,WSR303210mg,EudragitL100-5550mg,NaHCO350mg,MS1.75mg）具有最小的FLT，超过24h的TFT，为最优处方。

参考文献：

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