缓释给药系统是一种以恒速或接近恒速释药的一类新型药物传递系统。相比于普通制剂，具有减少给药次数，延长药物吸收，减少药物不良反应，提高疗效等优点[1,2]。骨架缓释片是指药物均匀分散在一种或多种骨架材料混合物中，通过压制而得到的一类制剂[3]，其制备工艺简单，生产成本低，安全性高。亲水凝胶骨架片是近年来研究最多的一类的骨架缓控释片，目前最常见的亲水凝胶骨架材料有：羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素纳（CMC-Na）、聚氧乙烯、卡拉胶等[4]。近年来有研究表明[5],PEO是一种能在缓控释制剂方面取代HPMC的亲水凝胶聚合物，因其低毒、生物可降解、具有独特的膨胀/溶蚀特性，能很好地调控药物的释放而广泛应用于水溶性药物的缓控释。

盐酸地尔硫䓬为钙离子通道阻滞剂，主要用于治疗心绞痛和高血压等心血管疾病[6]；在胃肠中吸收较好，但有首过效应，生物利用度约为40%，普通制剂的单剂量和多剂量的消除半衰期为3.0～4.5h[7]。本文以水易溶性药物盐酸地尔硫䓬为模型药物，研究单独应用一种分子量的PEO和联合应用两种不同分子量的PEO作为骨架材料对药物的缓控释作用的影响，制备出具有零级释药特征的盐酸地尔硫䓬骨架缓释片，以期减少给药次数，提高用药依从性。

1、材料

1.1仪器

AR1140型电子分析天平（奥豪斯国际贸易上海有限公司）；AG245型超微量电子天平（瑞士MettlerToledo公司）；PB-10型pH计（美国Sartorius公司）；LC-20A型岛高效液相色谱仪（SPD-10A检测器，日本岛津株式会社）；UV-8000紫外可见分光光度计（上海元析仪器有限公司）；TS-100B型摇床（上海捷呈实验仪器有限公司）；ZRS-6G型药物溶出度仪（天津天大天发科技有限公司）；TDP型单冲压片机（上海第一制药机械厂）。

1.2试药

盐酸地尔硫䓬（医药级，纯度：99.92%，批号：081106，上海金洹化工有限公司）；盐酸地尔硫䓬对照品（医药级，纯度：99.98%，批号：100161-200503，中国食品药品检定研究院）；聚氧乙烯（药用级，PEON10、N750、WSR205、N12K、N60K、WSR301、WSR303，上海卡乐康辅料公司）；硬脂酸镁（药用级，MS，上海药用辅料厂）。

2、方法与结果

2.1盐酸地尔硫䓬骨架缓释片的制备

将原辅料分别过80目筛备用，按处方量（DH90mg,PEOWSR303135mg,PEON75045mg,MS3mg）称取各原辅料于研钵中，初步混匀，加入1%硬脂酸镁，充分混匀，采用直接压片法用浅凹冲模压制成骨架片[8]，使其硬度控制在7～9kg。

2.2体外溶出曲线相似性评价

按照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2015年版四部）第二法装置（桨法），以蒸馏水为溶出介质，体积为900mL，转速为100r·min-1，温度（37.5±0.5）℃，依法操作，分别于1、2、4、6、8、10、12h取样5mL，样品用0.8μm的微孔滤膜滤过，滤液稀释后于236nm波长处测定吸收度，以外标法计算累积释放度，并采用f2相似因子法对盐酸地尔硫䓬骨架缓释片体外溶出曲线进行相似性评价。

2.3单因素考察

2.3.1不同分子量PEO作骨架材料对药物缓释的考察

分别选用不同分子量的PEO作为基本骨架材料，固定药物与PEO的比例为1∶2，制备骨架片，依照“2.2”项下方法进行释放度测定。结果见图1A，随着PEO分子量的增加，骨架片对药物的缓释作用逐渐增强。高分子量的PEO骨架片（WSR301和WSR303）在12h内仅释放大约80%的药物。因此采用高分子量的PEOWSR303制备的骨架片能维持药物较长时间的缓释。

以PEOWSR303作为基本骨架材料，改变其用量（90、180、270mg），制备骨架片，依照“2.2”项下方法进行释放度测定，考察PEOWSR303用量对药物释放的影响。结果见图1B，随着PEOWSR303用量的增加，药物释放速率减慢。

2.3.2不同分子量PEO联用对药物释放的影响

单独应用PEOWSR303作为骨架材料难以实现药物的零级释放。而研究表明[9]高低两种不同分子量的PEO按不同比例混合，能更好地调控骨架片的溶蚀速率，从而获得理想的释药速率。以PEOWSR303为基本骨架材料，选择不同低分子量的PEO(N10,N750和N12K）与其互配作为骨架材料，固定PEOWSR303与低分子量的PEO比例为1∶1，制备骨架片，考察两种PEO联合应用对药物释放的影响。由图1C可知，PEOWSR303与不同低分子量的PEO互配对药物的释放有显著影响。与PEON750联合应用时，前期突释少，后期释药曲线逐渐抬升，释药曲线线性较好。因此，进一步考察其对药物的缓释效果。

PEOWSR303和PEON750联合应用作为骨架材料，在预试验基础上，制备WSR303/N750(3∶1、1∶1和1∶3）的骨架片，释放度结果见图1D。随着PEON750用量的增加，药物的释放逐渐增加，当PEOWSR303和PEON750比例为3∶1和1∶1时，药物可缓释12h，且释放较完全；且当比例为3∶1时，前期突释（1～2h）较少，后期（2～12h）释药曲线零级特征明显。综上，联合应用PEON750和PEOWSR303作为骨架材料时，能制备出前期有一个稍快的释药过程，后期释药曲线呈现零级释药特征的DH骨架缓释片。因此，本文选择PEOWSR303和PEON750作为骨架材料，制备DH骨架缓释片。

图1不同因素对药物释放行为的影响

2.4处方优化与验证

根据单因素试验考察结果，通过调节PEOWSR303和PEON750的用量，设计了5种处方（见表1）进行筛选，制备骨架片，依照释放度测定法项下方法进行释放度测定。以0～2h的释药量（R2h）、2～12h的释药速率（R12h）和2～12h的释药曲线的线性相关系数（r2）为评价指标，确定最优处方。最优处方的R2h应小于30%,R12h的范围为6～8mg·h-1,r2越大越好。5种处方释药曲线见图2，评价指标见表1。综合考虑，选择F3为最终处方，即DH90mg,PEOWSR303135mg,PEON75045mg,MS3mg。

对最优处方进行验证，按F3处方分别制备同一批DH骨架缓释片6片和3批样品，平行操作测定其释放度，考察释放度均一性，释药曲线见图3，并对结果进行相似度评价，批内和批间的相似因子f2值均大于50。结果表明，自制DH骨架缓释片批内释药均一性良好，批间重现性良好。

2.5不同释放介质对药物释放的影响

采用最优处方制备DH骨架缓释片，考察其在pH1.2盐酸溶液、pH4.5的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液和蒸馏水中的释药行为。释放介质对药物释放的影响见图4，并对结果进行相似度评价，结果见表2。由图4释放曲线和表2结果可知，考察范围内的4种介质对药物的释放没有显著影响。

图25种骨架片处方的释放曲线（n=3)

表1骨架片处方成分及其释放参数

图3批内（A,n=6）和批间（B,n=3）骨架缓释片释放曲线

图4不同释放介质对药物释放的影响（n=3)

表2不同释放介质对释药行为的影响的相似因子比较结果

2.6骨架片释药机制研究

分别采用零级模型、一级模型、Higuchi模型[10,11]以及Hixson-Crowell和Weibull方程[12]对释药曲线0～12h时间段的数据点进行释药模型拟合，用相关系数判断其拟合程度，结果见表3。

表3优化处方的各释药模型的拟合相关数据

由上述拟合结果可知，在拟合的模型中，HixsonCrowell溶蚀方程的相关系数最大，拟合度最好，表明药物的释放为溶蚀过程。

2.7骨架片吸水性和溶蚀性研究

单独使用高分子量的PEOWSR303作为骨架材料制备骨架缓缓释片，后期释放速率逐渐降低，而联合应用高分子量的PEOWSR303和低分子量的PEON750作为骨架材料，制备了后期释药（2～12h）呈现零级释放的缓释片。因此，为了解释这种现象，本文考察了单独使用高分子量PEOWSR303及联合使用高分子PEOWSR303和低分子PEON750作为骨架材料时骨架片的吸水性和溶蚀性。

2.7.1两种PEO骨架片吸水性和溶蚀性的测定

取最优处方的DH骨架缓释片（联合使用高分子PEOWSR303和低分子PEON750，片剂1）和单独使用高分子量PEOWSR303（片剂2），分别称重，记录原始重量（Wi），然后分别投入到溶出烧杯底部，溶出条件与释放项下条件相同。用药勺分别取出两种制剂，用滤纸吸干表面多余水分，称重，记录湿片重量（Ww）；然后将湿片置于50℃的烘箱中干燥24h，取出降至室温后，真空干燥至恒重，称量，这个过程重复多次，直至重量不再变化，记录最终重量（Wf)[13]。骨架片的吸水性取决于片剂在不同时间的吸收量，可用吸水百分数表述，骨架片的溶蚀取决于片剂在溶出试验前后重量的变化，可用溶蚀百分数表示，两者计算公式如下[13]:

其中Wi代表溶出前骨架片的重量。

2.7.2两种PEO骨架片的吸水性和溶蚀性的比较

两种骨架片的吸水性和溶蚀性的比较见图5。

由图5A可知，片剂1和片剂2的吸水量在8h之前的都是逐渐增加的，8h后吸水量逐渐降低；而在6h之前，片剂1的吸水量一直是大于片剂2，且随着时间的延长，两者吸水量差距拉大，而最终片剂1吸水量先停止增加趋势，且最大吸水量低于片剂2。说明了这两种骨架片在8h之前一直处于吸水膨胀状态，而8h后骨架材料全部水化膨胀，此时骨架外层凝胶继续吸水逐渐溶解，相比较于片剂1骨架片，片剂2骨架片完全水化膨胀所需时间更长。由图5B可知，在8h前，片剂1的骨架溶蚀程度略大于片剂2;8h后，片剂1的骨架溶蚀速率明显快于片剂2。

图5两种骨架片的吸水百分量（A）和溶蚀百分量（B)(n=3)

综合片剂1和片剂2骨架片的吸水和溶蚀行为可知，在高分子PEOWSR303骨架片中适量加入低分子量的PEON750，可促进骨架片的水化，加速骨架片后期溶蚀速率，而对骨架片的前期溶蚀行为影响不大。因此，通过比较两种骨架片的吸水性和溶蚀性，合理地解释了在高分子PEOWSR303骨架片中加入适量低分子量PEON750，骨架片后期释药速率增加的原因。

3、讨论

3.1PEO种类和用量对药物释放的影响

HPMC为制备凝胶骨架片的

常用材料，所制备的骨架片释药曲线一般符合Higuchi方程。本文考察了另外一种亲水凝胶材料PEO，以增加制备骨架片的材料。通过调整不同分子量PEO的比例，制备出接近于零级释放的凝胶骨架片，使其释药更加平稳。

PEO是一种亲水凝胶聚合物，分子量小的PEO，水化速度快，能快速形成凝胶，但组成凝胶的分子链短，凝胶溶蚀快，导致药物快速释放；而分子量大的PEO，水化速度快，所形成的凝胶不易被溶蚀，因此能减慢药物的释放。PEO用量较少时，骨架片表面不能形成连续的凝胶，导致局部膨胀，从而起到崩解的作用，因此药物快速释放。当PEO的用量足够形成控制药物释放的凝胶时，随着PEO用量的增加，凝胶层的有效体积和孔道曲率增大，药物释放逐渐减慢；但当PEO的含量达到某一程度后，药物释放速率减慢程度趋缓。

3.2骨架材料联合应用对药物释放的影响

研究表明[14]，当PEO分子量大于400kDa，在骨架片完全膨胀前，凝胶层的厚度是逐渐增厚的，因此对于以扩散机制为主的药物而言，释药速率逐渐减慢，因此，单独应用PEOWSR303作为骨架材料难以实现药物呈零级释放。由于使用PEOWSR303时，DH骨架片具有良好的缓控释效果，前期突释较少，为研究单层骨架片能否实现药物零级释放，本文研究了PEOWSR303分别与分子量较低的PEO(N10,N750和N12K）联合应用时对药物释放的影响。研究发现在PEOWSR303骨架片中，加入PEON12K时，对药物释放的影响较小；加入PEON10和PEON750时，能加快药物的释放。这可能是因为PEON12K的水化和溶蚀速率虽较PEOWSR303快，但差别并不明显，当两者联合应用时，PEON12K用量较少时，其溶胀特性可能被PEOWSR303抑制。而PEON10和PEON750水化溶蚀速率远快于PEOWSR303，因此能影响PEOWSR303的膨胀溶蚀行为，从而加快药物的释放。

PEON750和PEOWSR303联合应用时，当低分子量的PEON750用量较少时，所形成的凝胶溶蚀较快，但骨架片的前期溶蚀行为并没有受到明显影响，PEOWSR303形成的坚固凝胶层抑制了PEON750的溶蚀，前期释药速率变化较小，随着PEON750逐渐增加，PEON750促进了PEOWSR303的溶蚀。释药速率有所增加，释药曲线零级特征逐渐明显；而当PEON750的用量远超过PEOWSR303时，此时骨架的主体是PEON750，骨架整体溶蚀较快，药物快速释放。

参考文献：

[1]陈伶俐,罗燕娜,朱翠霞,等.口服渗透泵缓控释给药系统的研究概况[J].中国民族民间医药,2017,26(14):61-65.

[2]褚杰,刘秀萍,臧恒昌.口服缓控释制剂的研究概述[J].药物生物技术,2015,22(3):275-278.

[3]齐晓丹,马志鹏,宋益民.口服缓控释系统的研究进展[J].中国药房,2015,26(16):2281-2284.

[6]张晓晖,谷福根,李慧芳.盐酸地尔硫䓬缓释脉冲微丸胶囊的体外释放研究[J].内蒙古医科大学学报,2014,36(2):93-96.

[7]方权辉,林友文.盐酸地尔硫䓬与七八元瓜环的包合作用及体外释药性能[J].福建医科大学学报,2019,53(5):314-318.

[8]张业秀,孟毅,梅莓.马来酸曲美布汀胃漂浮缓释片的处方筛选及体外评价[J].中南药学,2007,5(3):233-235.

[9]吴敏,周朝森,高秀蓉,等.岩白菜素渗透泵片释药机理研究[J].时珍国医国药,2010,21(4):861-863.

[10]田少君,张贝贝,王蕾等.亚麻籽油前体脂质体稳定性及释放性能研究[J].中国粮油学报,2019,34(4):93-99.

[11]王昌绚,胡运玖,李明,等.聚乳酸_羟基乙酸载利福喷丁微球的体外释放机制研究[J].重庆医科大学学报,2018,43(10):1332-1336.

[12]王慧颖,皱梅娟,韩锐,等.盐酸普罗帕酮骨架型缓释微丸的制备及其释药机制的探讨[J].中国药剂学杂志,2011,9(1):7-15.

[13]聂淑芳,吴学明,刘宏飞,等.海藻酸钠骨架材料中药物释放的影响因素[J].药学学报,2004,39(7):561-565.

[14]聂淑芬.长春西汀包合物及其缓释制剂的设计与评价[D].沈阳:沈阳药科大学,2004.

杨战鏖,王澍,李雪,杨星钢,黄权华.盐酸地尔硫卓骨架缓释片的制备与释药机制研究[J].中南药学,2020,18(05):735-738.