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脉冲给药系统在药剂学中的研究进展

2020-08-13 387 上传者：管理员

摘要：脉冲给药系统是根据时辰药理学与时辰治疗学特点研究而设计的一种新型迟释给药制剂。文章查阅了近几年国内外相关文献，阐述了脉冲给药系统的释药机制，包括生物化学刺激(胃肠道酸碱度、酶敏感度、葡萄糖敏感度等)，物理化学刺激(声波、磁场、电场、温度等)，膨胀爆破释药机制以及定时脉冲塞胶囊释药机制，并总结了基于各类释药机制的脉冲释药系统在药剂学中的应用研究进展。

关键词：
时辰治疗学
时辰药理学
物理化学刺激
脉冲给药系统
药剂学
释药机制
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时辰药理学[1]研究表明，人体的许多疾病都具有生物节律性，如高血压[2]、支气管哮喘、胃溃疡、类风湿性关节炎[3]等。脉冲给药系统是根据时辰药理学与时辰治疗学特点研究而设计的一种新型迟释给药制剂。与普通制剂不同，脉冲给药系统是经过一定时间的时滞，在特定时间特定部位快速释放药物，使药物在短时间内达到较高的血药浓度[4]。对于病情发作具有节律性且不需要维持长时间恒定血药浓度的疾病，口服脉冲给药系统，能达到良好的疗效，且大大降低了副作用，提高患者的耐受性。而且，脉冲给药系统能够在预定的滞后时间后在结肠定位释放药物[5]，这样既避免了肝脏的首过效应，又能降低食物对药物的影响。

1、脉冲给药系统的释药机制

脉冲给药系统设计的两个关键点在于药物的释放时滞和时滞后药物的迅速、完全的释放。目前研究较多的释药机制主要包括两种:一种是依靠外界的刺激触发释药，可分为生物化学刺激(胃肠道酸碱度、体内血糖水平、病变部位分泌物等)和物理化学刺激(声波、磁场、电场、温度等);另一种是利用制剂本身设计的程序，如对片芯或丸芯进行包衣，制剂经过溶蚀或膨胀，通过控释衣膜的厚度、致孔剂及亲水性聚合物的用量来调控时滞时间[6]，经过一定的时滞后，迅速释放药物，如爆破型脉冲释放片，脉冲微丸等。

1.1生化因素刺激释药机制

人体内胃肠道存在固定的酸碱度变化，制剂设计的重点是应用不同酸碱敏感的材料。当疾病发作时，胃肠道的酸碱度会产生特定变化，可应用该变化触发敏感材料，使药物在肠道不同位置呈脉冲释放。有些肠道部位存在特定的酶类或菌群，应用特定酶敏感材料可触发药物定位释放。

1.1.1pH敏感释药机制

Boppana等[7]将聚丙烯酰胺接枝印度树胶和海藻酸钠进行交联，制备pH敏感物互穿网络，加载酮洛芬微球，该微球在酸性条件下无释放或少量释放，在碱性条件下药物迅速释放，因此该药物在体内随pH的变化呈脉冲释放，故而减轻了酮洛芬的胃刺激性。

1.1.2酶敏感释药机制

Liu等[8]利用魔芋葡甘聚糖-羟丙基纤维素乳糖制备柱塞片，然后再与5-氨基水杨酸速释片、非渗透性胶囊壳和肠溶性囊帽组装制备得结肠定位脉冲胶囊。魔芋葡甘聚糖(KGM)在结肠中能被菌群分泌的糖苷酶特异性降解，故在肠溶性囊帽的保护下制剂到达结肠后，柱塞片酶解，速释片中的药物迅速释放，该药物在结肠中呈脉冲释放。时滞时间主要取决于KGM-HPMC-乳糖的比例，羟丙基纤维素的类型以及柱塞片重。动物体内研究表明，药物在时滞5h后迅速释放，证明其具有结肠定位释药的特性。

1.1.3葡萄糖敏感释药机制

Yasuhiro等[9]将甲基丙烯酸甲酯和二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯通过共聚产生酸敏感膜，药物包封在酸敏感聚合物膜中;将葡萄糖转化为酸的酶固定在其他聚合物膜中，与牺牲酸清除剂一起固定。这些膜交替堆叠在聚合物薄片中并围绕底部和边缘密封。葡萄糖稳定地扩散到顶部膜中并转化为酸，这个恒定葡萄糖信号可以转换成脉冲酸信号。通过将药物掺入酸敏感聚合物中，该脉冲酸信号可以转换成脉冲药物信号，继而引发药物的脉冲释放。

1.2物化因素刺激释药机制

物化因素刺激释药机制是利用对某些因素(温度、磁场、电场等)敏感的材料作为药物载体，当机体受到这些因素的刺激时，载体会立即释放出包裹或附着的药物，达到脉冲释放的目的。

Max等[10]基于茶碱作为模型药物和各种类型的PL(G)A物理混合压实。由于聚合物是处于玻璃态的，所以在低于聚合物的玻璃相转变温度下压实会导致多孔压实。一旦浸入温度高于聚合物的玻璃相转变温度的释放介质中，药物可以通过压实的孔扩散，导致脉冲爆发释放。同时，聚合物经历从玻璃态到橡胶态的转变，由于聚合物的黏性流动孔隙逐渐关闭，从而抑制了药物进一步的释放。经过一段时间后，由于渗透压的增大，聚合物基质破裂，从而实现了药物的脉冲释放。

1.3膨胀爆破释药机制

膨胀爆破释药机制，是以药物以及亲水性聚合物为片芯或丸芯进行包衣[11]，通过控释衣膜的厚度、致孔剂及亲水性聚合物的用量来调控时滞时间。制剂接触水后致孔剂溶于水，水分子进入衣膜，亲水性聚合物吸水膨胀，在渗透水的涌入与亲水性聚合物溶胀的双重作用下衣膜破裂，药物迅速释放。释放延迟时间可通过衣膜的厚度和材料，致孔剂及亲水性聚合物的用量等制备工艺来控制，使药物在预想的部位、时间释放。目前较常用的亲水性聚合物为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤淀粉钠和低取代羟丙基纤维，包衣材料多采用乙基纤维素和尤特奇等材料。

1.4定时脉冲塞胶囊释药机制

定时脉冲塞胶囊一般由水溶性胶囊帽、水不溶性胶囊壳体、脉冲塞、药物及辅料等组成。脉冲塞为水凝胶塞，药物及辅料通过脉冲塞密封于胶囊壳体中。制剂接触水后，胶囊帽遇水溶解，胶囊塞吸水膨胀脱离囊体，随后被溶蚀或降解，胶囊中的药物迅速释放，从而实现药物的脉冲释放。

2、脉冲释药系统在药剂学中的应用

2.1脉冲片剂

脉冲片剂的制备通常是对含药片芯进行包衣，通过制备特定包衣膜控制脉冲释放的时滞和部位。Adel等[12]利用压缩包衣技术制备了卡巴拉汀包芯片。外层片立即释放，并持续释放4h。内层片为薄膜包衣片，由果胶酸钙(Calciumpectate,CaP)微粒和乙基纤维素(EC)组成的时间控制膜涂层(FC)作为刚性成膜聚合物涂覆，时滞3h后突然释放。该口服脉冲释放系统，一天口服一次，有两次脉冲，提高了痴呆患者的用药耐受性。Li等[13]利用挤出滚圆技术和pH敏感包衣材料制备了阿莫西林3脉冲释放片。该脉冲释放片由3个脉冲成分组成:一种即时释放颗粒和两种延迟释放微丸，三者均含有阿莫西林。第一脉冲释放颗粒由阿莫西林、微晶纤维素PH301、羟丙甲纤维素E5和交联聚维酮通过挤出滚圆技术制备。将上述制得的颗粒用EudragitL30D-55包衣，得第二脉冲释放微丸。将上述制得的颗粒用醋酸琥珀羟丙甲纤维素包衣，得第三脉冲释放微丸。将这3种含药颗粒与赋形剂微晶纤维素PH102、二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁压制成片，然后由欧巴代包衣制成。第一脉冲释放颗粒在胃中立即释放，第二脉冲微丸在pH大于5.5时开始释放，第三脉冲微丸在pH大于6时释放，由此实现了药物在胃、肠道上段和肠道下段的3次脉冲。Komal等[14]成功制备了厄贝沙坦脉冲包衣片。其利用熔融法将厄贝沙坦和泊洛沙姆188(1∶1)制成固体分散体，由KyronT-134作为超崩解剂制备片芯。脉冲释放层由HPMCK4M和EudragitRL-PO组成，通过将50%的脉冲释放层置于10mm的模腔中来制备干燥包衣片剂，将优化的RRCT置于其中心。在空腔中加入剩余量的脉冲释放层，以覆盖RRCT，最后用旋转压片机压缩。Kirolos等[15]根据类风湿性关节炎的昼夜节律性制备了非甾体类抗炎药依托度酸双层片，该双层片包括脉冲释放层和持续释放层，EudragitRSPO、EudragitRLPO和HPMCK15M以不同比例制备持续释放层，交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠用作超崩解剂制备快速释放层以提供药物的快速释放。双层片剂依次涂布OpadryII，羟丙甲纤维素K4M和E5(1∶40)，以及乙基纤维素水分散体，其显示出脉冲和持续释放效果。既保证了药物的持续释放，又能避免药物对胃部的刺激。Sunny等[16]根据高血压的昼夜节律性，制备了缬沙坦脉冲包衣片。缬沙坦是BCSII类药物，其在胃肠道酸性介质中溶解度较差，相对生物利用度仅为23%。首先通过捏合技术制备了缬沙坦和β环糊精的包合物，以提高其溶解度。然后将缬沙坦-β环糊精包合物、MCC、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁在密封袋中混合均匀，压制成片芯。HPMCK4M是一种纤维素聚合物，能够在片剂周围水合形成粘性凝胶状结构，从而延缓药物的释放。然而其凝胶程度不足以达到理想的滞后时间。EC因其疏水性而形成侵蚀机制，阻碍药物的释放，但其同样无法单独使用达到所需的时滞。故将两者混合使用。片剂包衣时应用Plackett-Burman筛查设计显示HPMCK4M和EC对滞后时间有显著影响。使用32全因子设计来测定HPMCK4M和EC对时滞时间以及释放90%的药物所需要的时间的影响。最后确定HPMCK4M∶乙基纤维素的比例为1∶1.5，包衣组成为180mg时，能够实现药物的脉冲释放，时滞时间为6h,1h内药物完全释放。

2.2脉冲胶囊剂

脉冲塞胶囊由水不溶性囊身和水溶性囊帽组成，脉冲塞为水凝胶塞，药物及辅料由脉冲塞密封于囊身内。脉冲塞吸水膨胀后脱离囊体，随后被溶蚀或降解，胶囊中药物开始释放，实现一定的时滞。陈昊等[17]利用灌注法和蘸法将乙基纤维素等囊材制备成不溶性胶囊壳，将三七总皂苷和川芎嗪装入不溶性胶囊壳中，以HPMC与乳糖(1∶7)压制胶囊塞，制备了复方芎七脉冲释药胶囊。该脉冲胶囊的释放具有4h时滞，若冠心病患者晚上10点钟(临睡前)口服药物，经过一定的时滞后在凌晨2点钟即疾病的高发时段立即释放药物，则能够达到最佳治疗效果。

2.3脉冲微丸

脉冲微丸的基本制备方法是对载药丸芯包上溶胀层和控释层，以达到脉冲释药的目的。王文喜等[18]利用挤出滚圆方法制备载药丸芯，采用流化床包衣法进行多层包衣，给载药丸芯包溶胀层和控释层，从而制得了抑制哮喘发作的多索茶碱脉冲释药微丸。其释药机理为溶胀爆破释药机理，当微丸进入胃肠道后，水分通过致孔剂孔道渗透进入控释层，溶胀层的高溶胀性的材料水合，产生溶胀力，经过一定时滞后控释膜破裂，药物随之快速完全地释放出来。哮喘病的发作具有昼夜节律性，该脉冲释药微丸可以供患者临睡前服用，经过一定时滞后药物快速释放，可有效预防凌晨时的哮喘发作，又能减少服药次数，降低药物的毒副作用，提高患者顺应性。

Sowjanya等[19]通过捏合技术以羟乙酸淀粉钠(Sodiumstarchglycollicacid,SSG)和瓜尔胶(Guargum,GG)1∶1和1∶2比例制备了硝苯地平(Nifedipine,NF)固体分散体。采用溶液分层技术将固体分散体涂覆在蔗糖丸芯(约450μm)上以获得立即释放的颗粒和控释颗粒。控释颗粒进一步用EudragitL100和RS100包衣以获得脉冲微丸。

2.4脉冲注射剂

Rohiverth等[20]利用自发单乳液法/溶剂蒸发法制备了含BSA(牛血清蛋白)的PLGA微球。脉冲微球的开发是利用PLGA固有的体积侵蚀特性，产生三相释放动力学。第一次脉冲是抗原从微粒表面释放，第二次脉冲是多孔微粒的结构降解过程中的抗原扩散，第三次是抗原释放。实现了该微球制剂一次注射递送，通过调整其性质在数天，数周或数月内释放其内容物。

2.5脉冲膜剂

Yang等[21]使用聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)成功制备了罗丹明B紫外交联温敏薄膜。该紫外交联温敏薄膜相转变温度为22～30℃。当外界温度低于22℃时，交联聚合物可溶胀而快速释药;当外界温度高于30℃时，交联聚合物则蜷缩缓慢释药。通过调控环境温度及温度持续时间可控制药物的释放，当温度在4或40℃之间交替变化，持续时间为30s时，每个周期释放率可相对稳定地控制在10%左右，该系统为可控脉冲释放小分子药物提供了依据。

3、总结

随着医药技术和新材料的不断发展，国内外学者对脉冲给药系统的研究更加深入，剂型更加丰富。脉冲给药系统作为一种定时定位给药系统，因其可控性强、同时满足时辰节律性疾病治疗的要求，能够弥补传统制剂的不足，有很大的发展前景。但大部分研发仅停留在制剂开发和体外实验阶段，而人体作为一个复杂的系统，药物在体内释放会受多种因素影响。因此，脉冲给药系统在人体内的药代动力学研究还需进一步加强。

颜红,李欣,徐伟娜,刘林,翟光喜.脉冲给药系统的研究进展[J].药物生物技术,2020,27(01):91-94.