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SGLT-2选择性抑制剂的作用机制及不良反应研究

2020-08-21 302 上传者：管理员

摘要：钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter-2,SGLT-2)抑制剂是一种非胰岛素依赖型的降糖药物，其作用的靶点是肾脏，可以通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而发挥降低血糖的疗效。此类药物对改善血糖和血脂水平，保护胰岛细胞均有确切疗效，且不增加体质量，主要的不良反应为生殖器感染、尿路感染和酮症酸中毒。本文通过检索中国知网、万方数据库、维普数据库和PubMed数据库，综述了SGLT-2选择性抑制剂的开发过程、作用机制以及治疗糖尿病的疗效与不良反应，为临床合理用药提供参考。

关键词：
不良反应
代谢调节
作用机制
钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂
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近年来，糖尿病治疗药物的开发和临床应用研究的发展非常迅速。其中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT-2)抑制剂是一种新型降糖药物，作用机制独特，靶点为肾脏，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而起到降低血糖的效果。本文就SGLT-2选择性抑制剂类药物的研发、作用机制、对代谢的调节作用以及临床应用中的常见不良反应进行综述。

1、SGLT的生理作用及SGLT-2抑制剂的研发

正常情况下，每天约有160～180 g的葡萄糖被肾脏过滤和重吸收，葡萄糖的再吸收过程是由钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose co-transporters,SGLTs)介导的[1]。SGLTs中负责葡萄糖转运的有2种亚型：SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1是具有低能量高亲和力的葡萄糖转运体，主要负责位于近曲小管的S3段葡萄糖和半乳糖的重吸收，缺乏SGLT-1的个体，由于葡萄糖和半乳糖吸收不良，会出现严重的胃肠道症状；SGLT-2具有较高的能量，亲和力相对较低，主要负责位于肾近曲小管的S1和S2段>80%的葡萄糖重吸收，缺乏SGLT-2的个体，虽没有表现出严重的症状，但尿液中葡萄糖含量高于正常水平[1,2]。SGLT-2抑制剂特异性作用于肾脏的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖排泄，从而达到降糖的效果。

人们最早从苹果树皮中分离出一种化学物质叫做根皮苷(phlorizin)，发现其对SGLT-1和SGLT-2都有抑制作用，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收。由于胃肠道对根皮苷的吸收较差，并且对SGLT-1的抑制作用较强，使用期间可引起严重的胃肠道反应，而SGLT-2主要分布于肾脏，如只抑制SGLT-2而不抑制SGLT-1，将在保留降糖作用的同时大大降低胃肠道不良反应[3]。对SGLT-2选择性抑制剂的研究数据显示，其比非选择性SGLT抑制剂更能降低低血糖发生的风险，临床应用较为安全[4,5]；同时，此类药物在降糖的同时不增加糖尿病患者体质量，具有明确的心血管系统保护作用[6,7]，并且对治疗胰岛素耐受患者也表现出显著疗效。

迄今为止，已成功研发的SGLT-2抑制剂的药物包括卡格列净(Canagliflozin)、依格列净(Ipragliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)以及托格列净(Tofogliflozin)，部分品种已上市[8]。

2、SGLT-2抑制剂的代谢调节作用以及不良反应

2.1 SGLT-2抑制剂的代谢调节作用

SGLT-2选择性抑制剂对于代谢的作用体现在以下4个方面：降低患者的血糖水平；调节血脂；降低机体热量，减轻体质量；对胰岛细胞的保护作用[9]。

2.1.1降低血糖

降低糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)是糖尿病治疗过程中的重要指标之一，HbA1c每降低1%，微血管并发症、心肌梗死、中风和全因死亡率的风险分别降低37%,14%,12%和14%[10]。SGLT-2抑制剂单独使用时，对1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的血糖均可有效控制，降低HbA1c水平，提高葡萄糖耐量；当与低剂量胰岛素联合使用时，其降糖效果与单独使用高剂量胰岛素相当[11,12,13]。

在一项临床试验中，T2DM患者服用安慰剂或达格列净(5 mg·d-1和10 mg·d-1)，持续治疗24周，达格列净组的HbA1c较基线值下降(5 mg:-0.41%;10 mg:-0.45%)[14]。另有试验证明，曾接受过胰岛素治疗的T2DM患者，经卡格列净治疗16周后，其HbA1c水平较安慰剂有显著降低[(-0.97±0.08)%vs(0.13±0.08)%,P<0.001]，且与胰岛素治疗方案无关[15]。另一项临床研究显示，托格列净(20 mg·d-1)在治疗4周和12周后，与基线相比HbA1c水平显著降低[(8.3±0.2)%vs(7.7±0.1)%,P<0.01;(8.3±0.2)%vs(7.3±0.1)%,P<0.01]，在第12周，78%的患者使用托格列净后HbA1c达标(<7%)[16]。

不同SGLT-2抑制剂之间的疗效也是有差异的。Blonde等[10]比较了卡格列净(300 mg·d-1)和达格列净(10 mg·d-1)应用于T2DM患者时HbA1c降低的实际效果。经过6个月的治疗，卡格列净组HbA1c<8.0%和<7.0%的患者百分数都显著高于达格列净100 mg组(70.8%vs 59.1%,P=0.000 1;36.7%vs 25.1%,P<0.000 1)，可见卡格列净比达格列净更能有效降低HbA1c。

2.1.2改善血脂

研究证实，SGLT-2抑制剂可有效调节血脂，能够使总胆固醇和甘油三酯降低[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]。Cha等[19]比较了服用二甲双胍或磺脲类药物的T2DM患者加服达格列净24周后血脂的变化，结果显示，患者的HDL-C较基线升高5.1 mg·dL-1，但LDL-C的改变无统计学意义；载脂蛋白A显著升高，而载脂蛋白B变化不显著。在另一项临床试验中，80例T2DM患者在服用磺脲类、二甲双胍或α葡萄糖苷酶抑制剂的基础上，加服达格列净(5 mg·d-1)或西格列汀(50 mg·d-1)联合治疗，12周后，达格列净组小而密LDL-C(sd LDL-C)的浓度较基线显著降低[(54.4±24.6)mg·dL-1 vs(43.6±24.4)mg·dL-1,P<0.01]，大而轻LDL-C(lb LDL-C)的浓度显著升高[(63.8±27.6)mg·dL-1 vs(75.1±34.1)mg·dL-1,P<0.05],HDL-C的浓度也显著升高[(48.4±11.1)mg·dL-1 vs(53.5±13.0)mg·dL-1,P<0.001][20]。恩格列净也有类似的调脂效果，虽使用12周后，恩格列净未体现出对LDL-C水平的降低作用，但可使HDL-C显著升高[(55.9±13.8)mg·dL-1 vs(57.7±14.6)mg·dL-1,P=0.033 8]，同时TG显著降低[(144.8±60.8)mg·dL-1 vs(126.8±43.1)mg·dL-1,P=0.010 4]；脂蛋白残粒胆固醇(RLP-C)水平下降[(8.06±4.84)mg·dL-1 vs(5.49±3.39)mg·dL-1,P=0.001 3]。研究者分析，SGLT-2抑制剂的调脂作用可能与改善糖尿病患者的胰岛素敏感性密切相关[21]。

可见，SGLT-2抑制剂均可直接或间接改善血脂，部分试验指出，血脂指标的变化与血糖控制水平相关。总之，对于血脂的有效调节，SGLT-2选择性抑制剂可降低患者的动脉粥样硬化发病的风险，证实了此类药物对心血管系统有确切的保护作用。

2.1.3减轻体质量

SGLT-2抑制剂在降糖的同时不增加体质量，反而可使体质量下降，其原因一方面与初期服药时产生渗透性利尿作用有关，另一方面是与长期服药代谢向脂肪分解转移，能够降低脂肪含量有关[22]。临床试验重复验证了这一结果[23,24],T2DM患者使用达格列净(5 mg·d-1)或非SGLT-2抑制剂药物(磺脲类、二甲双胍、胰岛素、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂)，连续6个月，与基线相比，达格列净可显著改善血糖水平，同时在不影响骨骼肌质量的情况下明显降低体质量[(76.7±7.4)kg vs(73.3±7.5)kg,P<0.01]和总脂肪量[(24.9±6.0)kg vs(21.8±6.6)kg,P<0.01]。Cefalu等[25]发现，使用SGLT-2抑制剂，患者体质量的变化与HbA1c水平有关，体质量每降低1%,HbA1c降低0.045%。T2DM患者服用卡格列净(100 mg·d-1和300 mg·d-1)和安慰剂，治疗26周后，结果显示，卡格列净组和安慰剂组的患者分别有82%,85%和55%体质量较基线值下降。另一项随机双盲试验中[26]，对血糖未充分控制的T2DM患者进行治疗，结果显示，卡格列净单药治疗(100 mg·d-1和300 mg·d-1)和联合二甲双胍、胰岛素、吡格列酮和二甲双胍治疗，均能有效减轻体质量，并改善T2DM患者血糖控制不佳的情况。

Matsuba等[27]对服用DPP-4抑制剂的T2DM患者，加服12周托格列净(20 mg·d-1)，患者体质量减轻了(2.87±1.48)kg(P<0.001)，体质量指数下降(1.1±0.57)kg·m-2(P<0.001)，而且，此试验结果指出，T2DM患者对胰岛素的敏感性和外周葡萄糖摄取的改善与身体脂肪量的减少密切相关。

2.1.4胰岛细胞保护

在糖尿病前期阶段，因患者的空腹血糖水平升高，导致β细胞功能衰退，有数据表明，当患者被诊断为糖尿病时，β细胞功能仅为健康人的50%，并且以每年4%的速度呈进行性减退[28]。因此，在糖尿病的治疗过程中，对胰岛细胞的保护尤为重要。

Cheng等[29]选取了10周龄的雄性C57BL/6J小鼠，连续5 d腹腔注射链脲佐菌素(50 mg·kg-1)建立小鼠T1DM模型，再以恩格列净(3 mg·kg-1或10 mg·kg-1)溶于羟乙基纤维素中灌胃，发现动物的糖耐量明显提高，并且胰岛素mRNA表达增加，β细胞及细胞增殖标志物Ki-67的表达也增加，结果表明恩格列净对β细胞具有保护作用，并能保护其免受高糖毒性的损伤。

另有研究发现，高糖毒性对T2DM患者β细胞损伤发挥着重要的作用，研究者观察了T2DM患者服用恩格列净(25 mg·d-1)之后血糖和β细胞功能的变化，发现患者服药48 h后空腹血糖浓度降低的同时，机体对胰岛素的敏感性显著增加，β细胞功能增强，C肽分泌得到改善[30,31]。

2.2 SGLT-2选择性抑制剂的不良反应

SGLT-2选择性抑制剂的常见不良反应主要有泌尿/生殖系统感染、酮症酸中毒、急性肾损伤及容量相关事件(如低血压、脱水和血容量减少)，其中前两者最为常见。SGLT-2抑制剂可使过量的葡萄糖通过尿液排出体外，使膀胱中葡萄糖的浓度升高，为细菌提供了滋生条件，容易引起泌尿生殖系统感染，甚至可能并发尿源性脓毒症和肾盂肾炎；另外，此类药物可使胰岛素和胰高血糖素比例失调，从而促使了脂质的分解，酮体的产生超过了身体的缓冲能力，导致代谢性酸中毒[32,33,34]。

2.2.1酮症酸中毒

美国食品和药品管理局(FDA)于2015年发布警告，SGLT-2抑制剂可能与糖尿病酮症酸中毒风险增加有关，多个临床研究验证了这一不良反应。研究发现，服用SGLT-2抑制剂的T1DM和T2DM患者，前者发生酮症酸中毒的几率更高(60%vs 30%)[35,36]。一系列临床研究均发现[36,37,38]，与安慰剂组相比，T1DM患者服用卡格列净或索格列净后，酮症酸中毒发生率明显升高，尤以服用索格列净最为明显(28.2%vs 15.2%,P<0.001)。另有数据证实，SGLT-2抑制剂比DPP-4抑制剂致酮症酸中毒的风险高2倍[39]。SGLT-2抑制剂所致酮症酸中毒与糖尿病酮症酸中毒的最大区别在于前者的血糖并不高，这一点有助于临床鉴别。如及时发现、及早处理酮症酸中毒相关的不良症状在可控制的范围内，很少发展为严重的不良反应。

2.2.2泌尿/生殖系统感染

SGLT-2抑制剂所导致的泌尿/生殖系统感染，主要是泌尿/生殖道周围皮肤的局部感染，其发生率女性高于男性，多为轻中度[40,41]。有研究表明[37,38,39,40,41,42]，与安慰剂组比较，T2DM患者服用达格列净生殖器感染的比例更高(0.9%vs 0.1%,P<0.001)。气候也是此不良反应发生的影响因素，有研究证实，服用卡格列净(100 mg·d-1和300 mg·d-1)的T2DM患者，在炎热气候中生殖系统感染的发生率比安慰剂组分别增高5.3%和5.7%，而在其他气候中此不良反应的发生率较安慰剂组增高8.2%和9.7%；泌尿道感染的发生率在不同气候中药物组和安慰剂组无明显差异。当服用同一剂量的卡格列净时，处于炎热气候的患者生殖系统感染的发生率较其他气候减少1/2(100 mg:6.4%vs 12.3%;300 mg:6.8%vs13.8%)，而泌尿道感染的发生率则较高(100 mg:9.5%vs 4.6%;300 mg:7.1%vs 3.3%)[43]。

2.2.3肾脏损伤

SGLT-2抑制剂可致肾脏微循环改变且影响氧合过程，但其致肾损伤的发生几率较低[39,40,41,42,43,44]。文献证实，肾功能正常或轻度受损的T2DM患者服用达格列净(2.5,5和10 mg)，并不引起肾脏不良事件的发生率增加，用药过程中未见急性肾小管坏死的发生，也没有严重的不良事件导致停药[42,43,44,45,46]。

3、总结和展望

SGLT-2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、增加尿糖的排泄而降低患者的血糖浓度；尿糖排泄增加，可转化为渗透性利尿，从而使热量减少，因此在降低血糖的同时使患者体质量减轻。其对代谢的影响可调节血糖、血脂水平，对β细胞功能和心血管系统均具有保护作用。SGLT-2抑制剂主要的不良反应为泌尿/生殖系统感染和酮症酸中毒，其他系统的不良反应发生率较低，临床应用较安全。总之，SGLT-2选择性抑制剂类药物在临床上有较好的应用前景。

张恕芳,尹影,李晓黎,李蕊,吴坤荣,关紫菀,李妍.SGLT-2选择性抑制剂的代谢调节作用与不良反应[J].中国现代应用药学,2020,37(12):1522-1526.

基金:国家重点研发项目精准专项医疗集成应用示范体系建设项目(2017YFC0910004);济南市科技局项目(201602171)