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糖尿病肾纤维化中河马信号通路的研究现状

2020-08-27 808 上传者：管理员

摘要：糖尿病肾病是糖尿病最重要的并发症之一,近年来随着我国人民生活水平的提高,糖尿病发病率不断增加,目前已成为终末期肾病的主要原因。糖尿病肾病的主要病理特征为肾纤维化,是决定其进展的关键因素。河马(Hippo)信号通路是近年来备受关注的一条调节器官生长和组织大小的重要信号通路,它的经典核心蛋白Yes相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)/含有PDZ结合位点转录共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ)参与多种细胞的增殖、分化以及凋亡。Hippo信号通路在细胞的增殖、分化以及凋亡等方面具有重要作用。目前Hippo信号通路在癌症方面的研究较多,但是其在糖尿病肾纤维化的研究鲜有报道。本文综述Hippo信号通路在糖尿病肾纤维化发病机制中的研究现状,以期能为糖尿病肾纤维化的治疗在Hippo信号通路中找到新的靶点。

关键词：
河马信号通路
治疗靶点
糖尿病肾病
肾纤维化
转化生长因子
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世界卫生组织预计到2040年全球糖尿病患者将增至6亿,其中约三分之一会发展成糖尿病肾病[1]。糖尿病是一组以高糖为特征的代谢性疾病,其中糖尿病肾病是危害最大的并发症。20多年前,河马(Hippo)信号通路首次在果蝇中发现,它包括激酶级联、转录辅激活因子和DNA结合因子。其主要功能为控制组织生长和调节器官发育[2]。本文主要从Hippo信号通路调控糖尿病肾纤维化的研究现状做一综述。

1、糖尿病肾纤维化的病理机制

糖尿病肾病是以炎性细胞浸润和促炎因子过表达为特征的慢性炎性疾病[3]。在组织或器官发生慢性炎症时巨噬细胞会大量聚集,肾小球和肾小管的巨噬细胞炎性浸润是糖尿病肾损伤的主要病理特征[4]。单核细胞在细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)及单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)的作用下迁移到肾脏微环境,分化为巨噬细胞,当体内持续高血糖刺激时会进一步活化,释放肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β,TGF-β1)、白介素-16(interleukin-16,IL-16)、白介素-18(interleukin-18,IL-18)等细胞因子,诱导肾脏局部慢性、亚临床肾炎,促使肾小球系膜细胞分泌细胞外基质(extracellular matrix,ECM),成纤维细胞增殖,引起系膜细胞外基质沉淀、肾小球硬化及间质纤维化,促进糖尿病肾纤维化的发展。研究表明,巨噬细胞通过其表面整联蛋白β-2(integrin beta-2,CD18)与肾小管上皮细胞上的ICAM-1相互作用,上调TGF-β表达,造成肾小管上皮细胞发生功能性改变[5],导致其上皮-间充质转分化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),促进肾脏纤维化[6]。此外,高糖诱导巨噬细胞核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路激活,NF-κB从胞浆转运到细胞核中,促进下游基因的转录、蛋白质合成,激活下游信号分子如白介素-1(interleukin-1,IL-1),TNF-α等的分泌,加重糖尿病肾病的炎症反应,最终导致肾间质的纤维化[7]。研究表明肾间质纤维化是各种因素引起的慢性肾脏病进展至终末期肾衰竭的共同通路[8]。

2、Hippo信号通路参与糖尿病肾纤维化

Hippo信号通路,也称为Salvador/Warts/Hippo信号通路,主要是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。经典的Hippo信号通路主要是通过哺乳动物STE20样激酶(mammalian sterile20-like kinase,Mst1/2)与磷酸化适配器蛋白WW45相互作用并激活大肿瘤抑制基因1/2(large tumor suppressor gene 1/2,Lats1/2)-Mps1A/B结合蛋白(Mps1 binding protein A/B,MOB1A/B)复合体,进而磷酸化下游Yes相关蛋白(Yes-associated protein,YAP)/含有PDZ结合位点转录共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ)使其与14-3-3蛋结合而滞留在胞浆中,从而抑制YAP/TAZ入核与茶域(TEA domain,TEAD)家族转录因子结合,最终抑制细胞增殖和促进细胞的凋亡[9]。虽然Hippo信号通路的YAP/TAZ在成人器官中大多沉默,但异常激活YAP/TAZ可促进肿瘤的发生和组织的异常修复。

2.1YAP在糖尿病肾纤维化中的作用

YAP是Hippo信号通路的关键因子。它可以调节细胞的增殖、分化和凋亡,介导上皮间质转化和细胞接触抑制,已逐渐成为糖尿病肾病领域的研究热点。TEAD是一种具有DNA结合域的因子,结合活化的YAP调控其重要靶因子—结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)的表达。YAP是一种转录共激活蛋白,作为Hippo信号通路的关键成员,YAP可促进胚胎生、干细胞增殖和分化、血管重建、神经系统疾病和肿瘤进展[10]。

在正常生理条件下,磷酸化的YAP与14-3-3调控蛋白结合,调控亚细胞定位,共同保留在细胞质中,调控Cyclin E、果蝇凋亡抑制蛋白1(drosophila inhibitor of apoptosis protein 1,DIAP1)、CTGF等靶因子的表达,维持细胞生存平衡。如果Hippo信号通路被阻断或抑制,去磷酸化的YAP会从细胞质向细胞核迁移。功能激活的YAP随后与TEAD相互作用,TEAD包括一个DNA结合域。然后,YAP和TEAD联合激活这些靶基因的过表达,介导细胞增殖和细胞外基质合成[11]。当突变发生在YAP-TEAD结合区域的重要位点时,YAP介导的靶基因表达将被抑制。近年来,YAP被认为参与了急性肾损伤和慢性肾脏疾病的肾脏损伤修复。YAP核积累不仅可以促进轻度损伤时受损细胞的完全修复(瞬时核表达增加),还可以促进严重损伤时的持续不完全修复(持续核表达增加)[12]。YAP在肾核内高表达,可激活受损肾脏细胞的持续增殖和修复,对促进肾纤维化的发生发展具有重要作用[13]。由于目前尚无特异、安全、有效的治疗肾纤维化的方法,使用YAP抑制剂降低YAP活性、平衡YAP表达成为糖尿病肾病抗纤维化治疗的重要思路。

2.2TAZ在糖尿病肾纤维化中的作用

TAZ是YAP的同源蛋白,也是Hippo信号通路中最主要的转录共激活因子,具有调节细胞增殖、分化、凋亡,上皮-间质转分化和细胞接触性抑制等多种功能,已在很多研究领域中得到广泛关注。近年来,发现其在糖尿病肾病的进展中发挥重要作用。糖尿病肾病的病理学特征是持续或反复的以足细胞和肾小管上皮细胞为主的细胞损伤以及异常修复导致的肾小球硬化、肾小管间质纤维化及血管硬化[14]。

在糖尿病肾病中,TAZ的核表达和累积增加,与肾纤维化进展相关。人肾小管上皮细胞中持续的TAZ过表达可以促进CTGF、纤连蛋白的表达,导致糖尿病肾纤维化加重。小鼠肾小管特异性诱导TGF-β1表达, TGF-β1进而刺激HK-2细胞[15],导致TAZ蛋白表达升高。过表达TAZ的上皮细胞分泌CTGF在HK-2细胞中引发增殖缺陷,从而证实TAZ在协调肾上皮细胞-细胞通信中的非自主性作用。因此,TAZ在肾纤维化过程中通过TGF -β1依赖机制被激活,持续的TAZ信号激活可以促进肾小管上皮细胞的损伤。TAZ也是一种新兴的非SMAD的肾TGF-β1信号下游效应物,因此TAZ可能是治疗糖尿病肾纤维化的新靶点。

3、讨论

肾纤维化是各种肾脏疾病发展到终末期肾脏病的共同途径,其特征以细胞外基质的过度累积和肾间质成纤维细胞增生为主。糖尿病患者肾脏中的纤维化等变化引发了糖尿病肾病的临床表现,如蛋白尿、高血压和肾功能逐渐降低等。糖尿病肾病发病机制复杂,并且尚未完全明确。近年来,Hippo信号通路与糖尿病肾纤维化的研究愈来愈多,研究显示调控Hippo信号通路的核心激酶YAP/TAZ可以通过抑制下游炎症和纤维化相关因子的表达,改善糖尿病肾纤维化。本文主要从糖尿病肾纤维化的主要因素和Hippo信号通路核心激酶两方面论述了Hippo信号通路与糖尿病肾纤维化进展之间的关系,以期能为糖尿病肾纤维化的药物治疗提供新的靶点。

参考文献：

[14]李琼锋,韦衮政,徐蕾,等.健脾益气通络中药对糖尿病肾病大鼠肾组织病理变化的影响[J].云南中医中药杂志,2019,40(1):63-65.

王洪林,卞仪泽,范芸,赖梁明,林振东,马胜超,林玉滢,陈晓乐,张南文.河马信号通路在糖尿病肾纤维化中的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2020,36(16):2532-2534.

基金:福建省自然科学基金面上基金资助项目(2019J01306);福建医科大学大学生创新创业训练计划基金资助项目(201910392014)