《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称《规范》）[1]为医疗器械设计开发、生产、销售、售后服务等过程的质量控制和风险管理提供了行为规范，在实施过程中常常出现较为复杂的现实和不易判断的审核发现。医疗器械说明书是交付给使用者使之遵照执行的技术文件，在《规范》及相关法规文件中均有明确规定，也有不尽完善之处。本文依据一则具体案例展开对说明书和体系管理要求的商讨以明晰、强化对说明书的管理，降低使用风险。

1、案例简述

2017年度，在对生产植入性医疗器械的S企业实施质量管理体系检查时，发现其产品说明书和控制管理方面存在不足，该产品属于第三类医疗器械，其审核内容如下：

1.1成品仓库

随机抽查编号为5**02的植入医疗器械所附产品说明书，其控制版本号为2014-1版，于2014年11月1日批准，说明书中有安全警示事项共8条，注意事项共4条。

1.2现场文件

现场核查该公司盖有“受控文件”专用章的说明书，其版本号为2016-1版，于2016年11月1日批准，其中安全警示事项共10条，注意事项共5条；比2014-1版说明书增加了2条警示事项、1条注意事项（表1）。其内容有明显差异，属于潜在的安全危害、使用限制内容及与其他医疗器械联合使用的注意事项等重要信息不一致。经核查企业已提交注册变更申请的说明书文本中，其安全警示事项中也未涵盖该受控版本的第9条内容。工作人员陈述：该变更此前已提交有关审批部门但未得到书面批复、回执，故按照规定“在20个工作日内未收到批复”则视为已同意申请的变更事项。

1.3质量控制

查阅最终产品放行控制文件，文件中没有制定对产品流程、返工返修（工艺文件中包涵）、说明书等是否符合有关规定的审批要求。该批次产品放行批准单（5**-02）中仅设有检验记录、生产记录、外购物料检验报告“是否齐全”“填写是否规范”栏目。

表1不同版本对比表下载原表

表1不同版本对比表

*为不涉及生产企业机密，警示条款具体内容予以省略

2、审核意见

在符合性判定中出现迥然卓异的结果。

2.1意见一

该医疗器械成品没有及时使用现行有效版本说明书，且最终产品放行文件和放行审批单中未对有关说明书的合法性给予审批。不符合《规范》第五十四条有关医疗器械说明书的管理规定。

2.2意见二

该批次产品属于说明书变更之前生产的，生产过程在当时已经完成，使用原版说明书是有效的。《规范》第五十四条是生产管理环节的要求，产品加放说明书属于生产环节，不得判定为不符合《规范》。

3、分析评估

3.1对说明书的要求

医疗器械说明书是由医疗器械注册人或备案人制作，随产品提供给用户或使用者，涵盖该产品安全有效的基本信息，用以指导用户正确安装、调试、操作、使用、维护、保养的技术文件。《医疗器械监督管理条例》[2,3]（简称《条例》）第二十七条规定：医疗器械说明书中应包涵禁忌症、注意事项以及其他需要警示或者提示的内容。这也是使用者/患者应有的权益，是法规的要求，是制造商对患者、用户和自己负责的做法，也是制造商必尽的责任和义务。

医疗器械最小销售单元应附有说明书，以指导使用者按照预期用途、方法、警示和注意事项等要求正确地使用医疗器械。《条例》第三十四条明确规定：“医疗器械使用单位应当加强对工作人员的技术培训，按照产品说明书、技术操作规范等要求使用医疗器械”。《医疗器械使用质量监督管理办法》[4,5]第十六条以及《医疗器械说明书和标签管理规定》[6]第七条皆要求医疗器械使用单位/使用者“应当按照产品说明书等要求使用医疗器械”。无可争议，医疗器械说明书必须及时提供产品安全性、有效性的信息[7]，使用者、患者有权力也必须得到最新的、有效的警示说明和注意事项，以确保其遵守安全警示事项并正确操作、应用。案例中说明书安全警示事项、注意事项等影响医疗器械安全性、有效性的内容发生了变更，但未能及时提供给使用者，无法保证能够指导使用者正确、有效地使用该医疗器械。显然，存在着潜在的安全风险。说明书的变更不仅须提交国家监管部门使之合法化，更重要的是应将其信息及时告知使用者，最大限度地减少使用风险。

制造商应按照医疗器械注册管理办法规定提交医疗器械说明书注册/备案、变更申请并经批准[8]。依据《条例》第二十七条颁布的《医疗器械说明书和标签管理规定》第四条规定：“医疗器械说明书、标签的内容应当与经注册或者备案的相关内容一致。”第十六条第一款规定：“经食品药品监督管理部门注册审查的医疗器械说明书的内容不得擅自更改。”《条例》第六十七条规定了“生产、经营说明书、标签不符合本条例规定的医疗器械的”属于处罚情形之一。

关于已注册事项的变更要求，《医疗器械注册管理办法》[9]第五十二条规定：“医疗器械注册变更文件与原医疗器械注册证合并使用，其有效期与该注册证相同。取得注册变更文件后，注册人应当根据变更内容自行修改产品技术要求、说明书和标签。”同时，《医疗器械说明书和标签管理规定》第十六条第二款也规定“已注册的医疗器械发生注册变更的，申请人应当在取得变更文件后，依据变更文件自行修改说明书和标签。”此条款中所陈述的“自行修改”系指依据向审批部门申请并经批准的内容修改医疗器械说明书等内容，使其保持一致。而第三款规定“说明书的其他内容发生变化的，应当向医疗器械注册的审批部门书面告知，并提交说明书更改情况对比说明等相关文件。审批部门自收到书面告知之日起20个工作日内未发出不予同意通知件的，说明书更改生效。”

3.2质量控制和产品放行

《规范》第六十条规定：企业应当规定产品放行程序、条件和放行批准要求。《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》[10]给出了其成品放行应审核事项之一，即包涵了审核医疗器械“产品说明书、标签及其版本符合规定要求”的产品放行要求。显然，对说明书的审查批准是质量控制的重要一环，案例中产品放行审核中没有对说明书警示事项的合法性给予审核，疏于对说明书的有效控制。

医疗器械说明书是设计开发输出结果之一，属于受控管理的技术文件。《规范》第三十一条规定设计开发输出应包括：采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等内容并应得到批准。《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》[11]第5.4.1条明确指出设计开发输出结果应包括：使用说明书、包装和标签要求等安全和正常使用所必须的产品特性，并要求审查产品说明书是否与注册申报和批准的说明书一致。案例中说明书的重要信息已经进行了变更设计，而产品放行程序没有制定针对产品说明书符合性进行审核的要求。

我国关于医疗器械管理体系要求的行业标准YY/T0287[12]对生产和服务的控制要求（7.5.1.1）中提出了受控条件，即包括：“表述产品特性的信息”和“放行、交付和交付后活动的实施”。批准产品放行是有效实施质量控制过程和风险管控的方式之一，对医疗器械质量控制和说明书的管理应贯彻风险评估原则。

3.3风险控制要求

质量控制活动的宗旨即通过管理相互关联的各个过程以达到不断提高医疗器械产品质量的目的，其不应仅是从某个输入到输出的单一过程，而是相互关联的、动态的、系统的管理。不可截然而断于一个过程输出，亦不可戛然而止于某个时间节点。企业应收集、分析与产品质量、不良事件、顾客反馈等信息。《规范》第七十六条规定：企业应当建立产品信息告知程序，及时将产品变动、使用等补充信息通知使用单位、相关企业或者消费者。特别是警示、注意事项及其变更内容必须及时告知使用者，确保其能够有效、正确地加以应用，以最大程度地减少对患者的伤害。

风险管理是循环往复、相关联的过程，该过程贯穿于整个质量管理体系和医疗器械生命周期。通过质量管理活动不断地提升管理目标，以最大程度的降低医疗器械的使用风险，确保患者/使用者的安全。对医疗器械所采取的风险管理措施应与医疗器械可能存在的风险相适应，并应将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程。这是《规范》的管理宗旨之一。

风险评估活动应分析医疗器械可能的使用风险并及时、确切地告知使用者或患者，以有效控制并减小风险的发生。医疗器械风险管理应用标准YY/T0316[13]提供了如何提供安全使用信息的指南，如其中第C2.27条指出，宜考虑是否由制造商直接提供给最终使用者和涉及到的其他参加者。案例中成品库待售产品未能有效评估由于警示事项已变更而没有及时提供给使用者所带来的风险，对可能存在的潜在隐患未能实施有效的风险管理。

标准YY/T0287也要求制造商“应建立忠告性通知发布和实施的形成文件的程序，并应能随时执行这些程序。”即在医疗器械交付后，制造商也应发布旨在医疗器械的使用、改动、退回或销毁等方面给出补充信息以及宜采取措施乃至召回处置[14]的建议，这也是国际通用的做法。案例中未能有效评估该医疗器械警示、注意事项变更可能带来的风险，也未针对该警示发布忠告通知[15]，使用者不能及时得到该产品已变更的警示信息，更无法将此警示有效应用于该医疗器械。

4、小结

制造商对植入性医疗器械说明书中的安全警示信息修订未能实施有效控制，管理体系存在系统性缺陷，不利于医疗器械使用风险的有效管控。故此判定为：抽查成品库房产品（批号5**02）所附说明书（版本2014-1）与现场提供的说明书（版本2016-1）及提交备案的说明书不一致。不符合医疗器械生产质量管理规范第五十四条之规定。

《医疗器械注册管理办法》第五十二条和《医疗器械说明书和标签管理规定》第十六条第二款关于“自行修改说明书”的规定在实际执行中易造成误解误用；此外，“审批部门自收到书面告知之日起20个工作日内未发出不予同意通知件的，说明书更改生效”的规定不利于安全警示等重要信息的合法应用和监管[16,17,18]的规范化。说明书作为医疗器械注册证的附件之一，属于行政许可事项，建议将说明书的警示、注意事项明确为“许可事项”并颁发正式批准文件，促进医疗器械上市持有人切实履行不良事件监测和再评价责任[19]。

参考文献：

[1]国家食品药品监督管理总局.公告2014年第64号.医疗器械生产质量管理规范[EB/OL](2014-12-29)[2017-10-01]

[2]国务院.国务院令第650号.医疗器械监督管理条例[EB/OL](2014-03-07)[2017-10-01]

[3]国务院.国务院令第680号.关于修改《医疗器械监督管理条例》的决定[EB/OL](2017-05-04)[2017-10-01]

[4]国家食品药品监督管理总局.总局令第18号.医疗器械使用质量监督管理办法[EB/OL](2015-10-21)[2017-10-01]

[5]国家食品药品监督管理局.关于《医疗器械使用质量监督管理办法》的说明[EB/OL](2015-11-30)[2019-04-16]

[6]国家食品药品监督管理总局.总局令第6号.医疗器械说明书和标签管理规定[EB/OL](2014-07-30)[2017-10-01]

[7]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册管理法规解读之二(《医疗器械说明书和标签管理规定》部分)[EB/OL](2015-02-05)[2019-04-16]

[8]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册管理法规解读之四[EB/OL](2015-11-02)[2019-04-16]

[9]国家食品药品监督管理总局.总局令第4号.医疗器械注册管理办法[EB/OL](2014-07-30)[2017-10-01]

[10]国家食品药品监督管理总局.通告2016年第173号.医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南[EB/OL](2017-01-07)[2017-10-01]

[11]国家食品药品监督管理总局.食药监械监(2015)218号.关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知[EB/OL](2015-09-25)[2017-10-01]

[12]国家食品药品监督管理总局.YY/T0287-2017.医疗器械质量管理体系用于法规的要求[S].北京:中国标准出版社,2017

[13]国家食品药品监督管理总局.YY/T0316-2016.医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].北京:中国标准出版社,2017.

[14]国家食品药品监督管理总局.第29号令.医疗器械召回管理办法[EB/OL](2017-02-08)[2019-09-12]

[15]国家食品药品监督管理局,中华人民共和国卫生部.国食药监械[2008]766号.关于印发医疗器械不良事件监测和再评价管理办法(试行)的通知[EB/OL](2008-12-29)[2018-19-01]

[16]国家食品药品监督管理总局.食药监办械监(2014)7号.关于印发医疗器械生产日常监督现场检查工作指南的通知[EB/OL](2014-01-13)[2019-04-16]

[17]国家食品药品监督管理总局.总局令第7号.医疗器械生产监督管理办法[EB/OL](2017-11-21)[2019-09-12]

[18]国家食品药品监督管理总局.总局令第8号.医疗器械经营监督管理办法[EB/OL](2017-11-21)[2019-09-12]

[19]国家市场监督管理总局,国家卫生健康委员会.第1号令.医疗器械不良事件监测和再评价管理办法[EB/OL](2018-03-31)[2019-09-12]

李宝林,李博诚,张发勇.医疗器械说明书的控制要求[J].中国当代医药,2020,27(09):165-168.