子宫肌瘤是育龄期女性常见的妇科良性疾病，约有25%的育龄期女性罹患此病，据尸体解剖统计的发病率甚至可高达50%以上[1]。尽管子宫肌瘤恶变率不足1%，但有25%～50%的患者可出现临床症状，约25%的患者症状严重到需要干预[2]，包括月经过多、异常子宫出血、继发性贫血、疼痛，或可出现临近脏器压迫症状等，严重影响患者的生活质量，同时也增加了巨大的社会医疗支出。据2016年中国妇科疾病的负担研究报告显示，子宫肌瘤是中国疾病负担位列第二的妇科疾病，因子宫肌瘤导致的健康损失占全球的19.28%[3]。

手术（肌瘤剔除或全子宫切除）仍然是目前治疗子宫肌瘤最主要的手段，但对于有生育计划或对手术顾虑较大的患者，尚缺乏安全、经济、有效的长期管理方案[4]。作为一类雌激素敏感性疾病，已有包括口服避孕药、促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,Gn RH）激动剂、左炔诺孕酮宫内缓释系统等尝试应用于临床，用以控制月经增多、缩小肌瘤体积等[1]。值得注意的是，Gn RH激动剂用药后虽可显著缩小肌瘤体积，但因短暂的“点火效应”可能影响需要严格抑制雌激素的预期疗效。Gn RH拮抗剂自20世纪80年代已有研究，但早期肽类拮抗剂诱导组胺释放等副作用限制了其研发应用进展[5]。近年来，非肽类Gn RH拮抗剂作为一类抑制雌激素水平的口服药，已克服了严重不良反应，在欧美国家批准上市，并用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤等疾病的治疗[6]。由于临床应用时间尚短，当前子宫肌瘤诊疗还未将其列入一线方案，还需要更多长期的循证医学证据提供支持，在更新的诊治指南中已开始强调Gn RH拮抗剂的应用价值。本文将围绕Gn RH拮抗剂在子宫肌瘤中的应用进行综述，全面评价现有的临床证据。

1、非肽类Gn RH拮抗剂简介

1.1 Gn RH/Gn RH受体

Gn RH基因位于人类8号染色体短臂，由4个外显子和3个内含子组成[7]。Gn RH受体（gnrh-receptor,Gn RH-R）属于G蛋白偶联受体家族，位于垂体前叶促性腺激素细胞表面。Gn RH以脉冲式释放的形式，与Gn RH-R结合，刺激促性腺激素[包括卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）]的合成和释放，进而作用于卵巢，刺激分泌雌孕激素。

针对Gn RH靶点，目前已开发的药物包括Gn RH激动剂与Gn RH拮抗剂，前者通过迅速与Gn RH-R结合，短期内可导致FSH、LH水平快速升高，引起雌激素的大量释放而出现“点火效应”，通过HPO轴（下丘脑-垂体-卵巢轴）的负反馈抑制作用，降低内源性Gn RH释放，同时下调Gn RH-R，从而降低循环雌激素水平，不具有剂量依耐性[8]。而Gn RH拮抗剂可通过竞争性结合垂体中的Gn RH受体直接抑制内源性Gn RH信号转导，避免“点火效应”，通过剂量依赖性的抑制作用，减少FSH和LH的分泌，进而降低并控制血清雌二醇和孕激素的水平。多个大样本临床试验结果及相关公开数据表明，Gn RH拮抗剂的作用效果呈现明确的剂量依赖性，即：随着给药浓度的增加，对促性腺激素及雌激素抑制效果越明显[9,10,11]。

2、药代动力学

口服Gn RH拮抗剂为一种选择性、非肽类药物，单次或多次口服给药后，可被迅速吸收，并在给药后1.5～2 h达到血药浓度峰值。三种Gn RH拮抗剂的血浆蛋白结合率和半衰期差异较大。其中Elagolix（艾拉戈利）的半衰期最短（4～6 h），需要一天两次服用，Relugolix（瑞卢戈利）和Linzagolix（林扎戈利）的半衰期分别为61.5、15 h，均可一天一次服用。其代谢主要经粪便和尿液排泄[12,13,14]。详见Tab.1。

2.1 药物相互作用

Gn RH拮抗剂均通过肝酶代谢，但参与的代谢酶、蛋白质等有所不同，相互作用的药物种类也有所差别，在临床联合用药时需要注意，避免影响药物疗效或损害患者安全。Elagolix和Relugolix主要经CYP3A4（细胞色素P4503A4酶）代谢[12,13]，与CYP3A抑制剂或诱导剂联用时，可能会削弱疗效或增加不良反应风险，OATP1B1（有机阴离子转运多肽1B1）抑制剂会升高Elagolix血药浓度而被禁止联用，P-gp(P-糖蛋白）抑制剂会升高Relugolix血药浓度而应该避免联用；Linzagolix主要经CYP2C8、CYP2C9代谢，不会与CYP3A相关的药物产生相互作用[14]，但应避免与CYP2C8底物且治疗窗较窄的药物联用，例如紫杉醇、索拉非尼和瑞格列奈。

2.2 用法与用量

目前已在海外上市的口服Gn RH-拮抗剂药物主要有Elagolix、Relugolix和Linzagolix，主要适应症为子宫肌瘤、子宫内膜异位症、前列腺癌等。已上市的Elagolix和Relugolix用于治疗子宫肌瘤时均为含有雌孕激素的复方制剂，即必须联合雌孕激素反向添加治疗（addback therapy,ABT，即：1 mg雌二醇/0.5 mg醋酸炔诺酮），用药前需排除ABT相关禁忌（如血栓相关疾病史）。目前欧洲药品管理局（European Medicines Agency,EMA）批准的Linzagolix用法为每日100或200 mg，可单用或联合ABT治疗，有ABT相关禁忌的人群可以选择低剂量单药治疗，在用药上具有更好的灵活性，更适合个体化选择。口服Gn RH拮抗剂均不受食物因素的影响。妊娠期、哺乳期、18岁以下儿童及青春期用药，尚无用药指征。  

表1 目前已在国外上市的用于治疗子宫肌瘤的Gn RH拮抗剂 

3、Gn RH拮抗剂在治疗子宫肌瘤中的应用

子宫肌瘤的治疗，主要在于改善临床症状和提高生活质量，包括：改善月经量过多、对邻近脏器的压迫症状，以及因影响宫腔形态而导致不孕等。

3.1 改善子宫肌瘤相关月经过多的疗效评估

既往临床上通常定义当月经出血量超过80m L则为月经过多[15]。目前公开的Gn RH拮抗剂在子宫肌瘤治疗中的临床试验，均将治疗结束前最后一段时期的月经出血量<80 m L，且出血量相较基线下降超过50%以上定义为“有效”。一项针对Linzagolix的前瞻性、多中心III期随机对照临床试验（PRIMROSE 1），共纳入574名子宫肌瘤患者（黑人受试者占63%），按1∶1∶1∶1∶1的方式随机分别进入安慰剂、100 mg单独给药、100 mg联合ABT给药、200 mg单独给药、或200 mg联合ABT给药组，24周后，与安慰剂组的患者[应答率35.0%(25.8%～45.0%）]相比，接受Gn RH拮抗剂的子宫肌瘤患者，其月经量增多症状改善的应答率分别为56.4%(45.8%～66.6%）、66.4%(56.6%～75.2%）、71.4%(61.8%～79.8%）、75.5%(66.0%～83.5%),P均<0.01。另一项人种比例不同（白人受试者占95%）的535名患者重复试验（PRIM-ROSE2）有类似的结果，与安慰剂组的患者[应答率29.4%(20.8%～39.3%）]相比，其余治疗组的应答率分别为56.7%(46.3%～66.7%）、77.2%(67.8%～85.0%）、77.7%(68.4%～85.3%）、93.9%(87.1%～97.7%),P均<0.01，再次证实Gn RH拮抗剂对改善肌瘤相关月经量增多的症状有效[11]。不同给药剂量组别用药后28 d内，45%～70%的患者其月经量可明显减少，给药8周后达到峰值（80%～94%）。对于持续给药52周的患者，其有效性仍可维持在53%～92%[11]。类似地，针对Elagolix(Elaris 1/2）、Relugolix(LIBERTY 1/2）分别开展的两组平行、随机、安慰剂对照的III期临床试验，分别纳入412/378名、388/382名肌瘤患者，给药6个月后，联合ABT治疗组改善月经量增多症状的应答率分别为68.5%/77%、73%/71%[9,10]。

随着用药时间的延长，患者可逐渐出现闭经（至少持续35 d无子宫出血），有利于改善继发性贫血。纳入433名肌瘤患者的Elagolix的III期多中心随机对照临床试验的延长试验（Elaris UF-EX-TEND）结果发现，Elagolix联合ABT用药12个月的闭经发生率高于用药6个月[64.6%(95%CI:58.0～71.1)vs.50.4%(95%CI:45.2～55.6)][16]。PRIM-ROSE1、2的研究显示，每天给予100 mg/200 mg Linzagolix 24周后，闭经的发生率分别为38%/60%、34%/71%[11]，提示闭经的发生率与剂量相关，全部受试者在停药后12周时月经恢复的比例为87%/90%[17]。

3.2 缩小子宫及肌瘤体积的疗效评价

既往研究报道，Gn RH激动剂治疗3个月时子宫及肌瘤体积较前平均缩小约50%，平均停止治疗的3～9月后，肌瘤体积即可恢复至用药前状态[18]。Elagolix治疗子宫肌瘤的临床试验（Elaris UF-EXTEND）报告，Elagolix联合ABT治疗6个月后，子宫体积在B超和磁共振测量下分别可平均缩小57.3 cm3和30.0 cm3[16]。PRIMROSE1、2临床试验发现在给予100 mg/200 mg Linzagolix 24周后，子宫肌瘤瘤体体积与基线相比分别缩小11.38 m L/41.57 m L(25.2%/43.5%）、16.16 m L/46.47 m L(15.5%/49.2%)[11]。

流行病学调查显示，有15%～57%的子宫肌瘤患者合并子宫腺肌症，Elagolix的III期临床试验中对这一人群进行了亚组分析，与基线测量的子宫体积相比，联合ABT用药6个月后，子宫体积平均缩小48.9 cm3，而安慰剂组子宫体积平均增大65.7 cm3(P<0.05)[19]。

3.3 提高生活质量的其他效果评价

3.3.1 减轻贫血

客观地，通过测定血红蛋白水平来评估Gn RH拮抗剂对改善子宫肌瘤相关月经出血增多症状的有效性。每天给予单药Linzagolix 100 mg/200 mg治疗24周后，贫血受试者的血红蛋白浓度较安慰剂组可提升0.71 g/d L(95%CI:0.12～1.30）及1.58 g/d L(95%CI:1.02～2.14)(P=0.019;P<0.001)[11]。两项针对Relugolix的双盲III期临床试验同样表明，用药6月后，基线检查合并贫血的子宫肌瘤患者中，超过50%的血红蛋白可上升2 g/d L[10]。在日本34家中心开展的，纳入281名子宫肌瘤患者的临床3期研究中，比较了Relugolix 40 mg每日口服1次与亮丙瑞林3.75 mg每月注射1次的疗效，给药12周后，两类药物均能明显控制因肌瘤引起的月经量增大的症状（月经出血量评分小于10的比例，82.2%vs.83.1%,P=0.001），改善贫血[20]。

3.3.2 缓解疼痛

子宫肌瘤相关的疼痛可表现为经期疼痛、慢性盆腔痛、或腰骶部疼痛，严重影响患者的生活质量。目前已公开的关于Gn RH拮抗剂对子宫肌瘤相关疼痛影响的数据显示，数字评分疼痛量表（NRS）≥4分的患者，每天接受Relugolix 40 mg 12周后，从中重度疼痛缓解为无疼痛或轻度疼痛的患者比例明显高于安慰剂组（76%vs.15%,P<0.05)[21]。针对Linzagolix的PRIMROSE1临床试验也显示，与基线NRS相比，给予不同剂量Linzagolix治疗24周后，有28%～54%的患者评分下降超过6分，而安慰剂组该比例仅有9%[11]。Gn RH拮抗剂可通过减轻肌瘤相关疼痛症状，进而提高患者的生活质量。

3.3.3 提高生活质量

一项针对Gn RH拮抗剂与Gn RH激动剂治疗子宫肌瘤的疗效对比III期临床试验（Relugolix 40 mg每日口服1次与亮丙瑞林3.75 mg每月注射1次）结果显示，与初始入组评分比较，用药12周及24周的生活质量评分（UFS-HRQOL）均有明显提升，且两组间比较并无统计学差异（12周Gn RH拮抗剂vs.Gn RH激动剂：129vs.140,24周：122 vs.131,P均>0.05）。尽管两者整体疗效相近，但Gn RH拮抗剂起效更快（治疗2～6周时月经出血量评分小于10的比例，拮抗剂已达到64.2%，而激动剂仅有31.7%），停药后月经恢复中位时间也更短（37 d vs.65 d,P<0.05)[20]。

3.4 ABT对用药的影响

根据“雌激素阈值理论”，当雌激素水平<20 pg/m L时，可出现明显的“低雌”效应，包括：潮热、盗汗、骨量丢失等[22]。Elagolix的Ⅲ期临床试验中表明，与单药组相比，联合ABT组可以减少潮热的发生（20.4%vs.64.4%），可以延缓骨密度的下降（-0.76%vs.-2.95%)[9]。Relugolix的III期试验中，通过分析单药治疗12周后转为联合ABT再治疗12周的数据，发现12周单药治疗更容易出现低雌的副作用，导致骨密度的下降（腰椎：单药vs.联合ABT vs.安慰剂：-2%vs.-0.47%vs.0.2%），且加用ABT治疗12周后并不能够使骨密度得到恢复[10]。类似地，在Linzagolix的III期研究中，发现联合ABT治疗可以减少超过50%的潮热并降低对骨密度的影响，同时不会影响对肌瘤症状的疗效，仅200 mg组在缩小子宫和肌瘤体积上会明显优于联合ABT组（40%～50%vs.10%～20%)[11]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）鉴于目前研究的数据提示Elagolix和Relugolix联合ABT长期使用时可能会出现不可逆的骨密度丢失，将疗程限制在2年，并建议用药过程中需每年随访骨密度；而在Relugolix和Linzagolix获得欧洲药品管理局（European Medicines Agency,EMA）批准的说明书中没有限制低剂量和联合ABT治疗的疗程，但因为降低雌激素的药理机制，建议用药过程中每年随访骨密度变化。目前，仅有Linzagolix的100 mg低剂量给药方案允许不强制联合ABT长期使用。关于Gn RH拮抗剂单用和联合ABT的长期有效性和安全性的比较，还需要更多的研究来提供科学、严谨的循证依据。

4、Gn RH拮抗剂的不良反应

4.1 低雌激素相关反应

受试者的总体耐受性良好，但仍有少数病例报告治疗中出现的不良事件（treatment emergent adverse event,TEAE）。在Elagolix的III期研究中（Elaris 1/2），治疗6个月后，相较于安慰剂组（8.8%/4%），单药组和联合ABT组发生潮热的概率分别为64.4%/43%、20.4%/19.6%(P均<0.05)[9]。Relugolix的III期研究中（LIBERTY 1/2），治疗24周后，相较于安慰剂组（8%/4%），延迟联合ABT组（单药12周、联合ABT 12周）和全程联合ABT组发生潮热的概率分别为36%/35%、11%/6%[10]。Linzagolix的PRIM-ROSE1研究显示，尽管潮热症状发生与给药剂量正相关，但200 mg联合ABT治疗24周后，潮热症状发生率与100 mg组基本相似（6.5%vs.6.0%），差异无统计学意义；随着治疗时间的延长，用药至52周时，200 mg联合ABT组和100 mg组的潮热发生率分别下降至0%和1.6%，提示药物的长期使用安全性良好[11]。

骨代谢与雌激素水平密切相关，当雌激素水平<20 pg/m L时，可出现骨量丢失[23]。回顾Gn RH拮抗剂相关的临床试验，均有骨密度丢失的报告，且骨密度数值的降低呈剂量依赖性。PRIM-ROSE1、2中，Linzagolix 200 mg组治疗24周后骨密度分别下降3.3%、4.1%。在给予ABT治疗28周后，骨密度下降程度有所缓解，较基线分别下降2.1%、3.1%[11]。Elagolix针对肌瘤的延长用药临床试验同样显示，联合ABT使用时，腰椎骨密度平均下降百分比显著低于单独使用Elagolix（两组间平均差值-3.3%,95%CI:-4.1%～-2.5%)[16]。

4.2 其他不良反应

还包括便秘与疲乏、胃肠道系统不适、头痛、外阴阴道干燥，以及基于降低雌孕激素的药理作用，可能会增加早期妊娠丢失的风险。因此，目前Gn RH拮抗剂药物尚无妊娠期、哺乳期用药适应症，用药过程中，建议患者采取严格的避孕措施。

5、小结与展望

口服Gn RH拮抗剂作为一种选择性、非肽类药物，可特异性地、高效地与Gn RH受体结合，抑制内源性Gn RH信号转导，从而调节下丘脑-垂体-性腺轴，有效降低体内雌二醇和孕激素的血液浓度。总结已发表的临床试验结果，Gn RH拮抗剂可以快速改善子宫肌瘤所致月经出血量过多，有效控制子宫肌瘤瘤体生长，提高患者生活质量；同时，与Gn RH激动剂相比，Gn RH拮抗剂短期内使用副作用更小，联合ABT治疗可以用于长期管理。总体而言，目前已发表的关于Gn RH拮抗剂的结果表明，受试者的总体耐受性和安全性良好，有望成为有临床症状的子宫肌瘤患者接受手术干预外的最佳替代方案（尤其是有生育需求且希望推迟手术、不适于或不愿意手术者）。然而，关于Gn RH拮抗剂的远期疗效及长期用药的药物耐受性等问题，证据尚不充分。因此，开展设计科学、严谨的临床试验、配合长期随访观察，对明确Gn RH拮抗剂在治疗子宫肌瘤中的作用尤为重要。

参考文献:

[1]子宫肌瘤的诊治中国专家共识专家组.子宫肌瘤的诊治中国专家共识[J].中华妇产科杂志, 2017, 52(12):793-800.

[3]吉宁,刘世炜,曾新颖,等. 2016年中国妇科疾病的疾病负担研究[J].中华妇产科杂志, 2018, 53(5):313-318.

基金资助:国家重点研发计划“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项(2022YFC2704000);

文章来源:郑韵熹,易晓芳,徐丛剑.非肽类促性腺激素释放激素拮抗剂在子宫肌瘤治疗中的应用研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(05):482-487.