子宫内膜异位症(endometriosis, EMs)是雌激素依赖性、炎症性疾病，育龄妇女患病率约为6%～10%,不孕妇女约为50%[1]。目前，EMs的治疗策略旨在减少疼痛、提高生殖能力、降低复发率，其治疗方法包括药物、手术和替代等。虽然临床中复方短效口服避孕药和非甾体类药物有一定疗效，但在治疗EMs时会引起头晕、恶心、骨密度降低或血栓形成[2],甚至引发流产、先兆子痫、胎盘异常等产科并发症[3]。传统中药(traditional Chinese medicine, TCM)已被广泛用于治疗EMs, 以“多成分、多途径、多靶点”的方式发挥药效，这与EMs的多因素和复杂性有关。从药物不良反应而言，与西药对生育的相悖性相比，中药复方治疗EMs不孕症患者的疗效显著且无明显的药物不良反应[4]。本文拟对中药单体、药对药组、复方治疗EMs进行综述，为临床应用提供参考，也为下一步研究提供思路和方向。

1、TCM治疗EMs的优势

EMs在中医理论中属于“痛经”“癥瘕”“不孕”“月经不调”等范畴。诸多医家认为本病以“虚”“瘀”为主病机特点[5],该病由于正气损伤，导致肾气不足，气虚血瘀，气滞血瘀，产生离经之血，阻碍冲任、胞脉，进而出现经期腹痛等临床特征。而气郁、寒凝、湿热、气虚均可导致气机失常[6],加重血瘀，形成复合之证。故临床多选用标本兼治、安全温和的特色疗法，起到温肾助阳、活血化瘀的效果，达到综合改善胞宫环境，调经种子的目的。

EMs致病因素很多，常见有炎症、性激素异常、遗传、免疫、环境等因素。EMs的相关研究主要集中在炎症、免疫系统、血管生成、激素调节等方面。研究显示，核转录因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)在促炎过程中发挥重要作用，引发异位内膜黏附、增殖，形成异位病灶，致使盆腔粘连，病情加重[7-9]。TCM治疗EMs能够显著降低白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平等[10],在EMs治疗中突显其低复发率、长期管理的优势。EMs属于雌激素依赖性疾病，异常雌激素水平能够刺激丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、WNT、NF-κB、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)[11]等信号通路，导致激素受体、B淋巴细胞(凋亡调节剂)、磷脂酶A2等异常表达，促使EMs发展[12]。手术联合中药是EMs合并不孕症临床治疗的首选，该过程采用TCM周期疗法，能在精准抑制病灶进展的同时，改善激素水平、激素受体功能、卵巢功能[13],因此TCM治疗的优势明显，疗效显著，药物不良反应小于西药治疗，具有更大的潜在应用价值。

2、单味中药、药对药组治疗EMs的研究现状

2.1 莪术

蓬莪术色黑，破气中之血，虽为泄剂，亦能益气，其主要包含挥发油和姜黄素2大类成分。韦冬晖等[14]通过对蓬莪术进行质谱分析及分子对接发现，其有效成分双去甲氧基姜黄素、姜黄素与EMs靶点结合能均小于-3.5 kCal·mol-1,在异位内膜组织侵袭、血管生成、炎症反应及氧化应激引起的细胞凋亡过程中发挥抗炎、抗氧化、抗癌等多种药理作用，最终促成病灶凋亡；同时，分子对接提示表皮生长因子(epidermal growth factor, EGFR)/信号转录激活子3(small transport aircraft technology, STAT3)等因子与姜黄素亲和力高；基因本体(gene ontology, GO)分析及京都基因和基因组数据库(Kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)通路富集分析发现，姜黄素参与抗炎、抗氧化反应。曹立花等[15]研究发现，EMs大鼠经低、中、高浓度(60、120、240 mg·kg-1)姜黄素治疗后，PI3K蛋白相对表达水平分别为0.98±0.04、0.57±0.06和0.21±0.02,AKT蛋白相对表达水平分别为0.99±0.07、0.65±0.04和0.13±0.03,糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)蛋白相对表达水平分别为0.61±0.02、0.36±0.06和0.10±0.02,均显著低于模型组的1.26±0.03、1.18±0.02和0.83±0.06,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),这说明姜黄素可下调PI3K、p-AKT和GSK-3β在EMs中的表达来抑制异位细胞迁移、侵袭，改善EMs局部异常免疫。沈龙德等[16]研究发现，EMs大鼠经中、高浓度(50、100 mg·kg-1·d-1)姜黄素治疗后，Twist1蛋白相对表达水平分别为5.89±0.35和4.58±0.26,Twist2蛋白相对表达水平分别为5.77±0.20和4.87±0.16,E-钙黏蛋白相对表达水平分别为5.72±1.20和6.72±1.77,均显著低于模型组的7.25±1.24、7.61±1.78和3.73±0.15,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),这证明了姜黄素能有效抑制上皮细胞间质转化，从而达到抑制细胞增殖和侵袭的目的，为单体治疗EMs提供新的思路。

2.2 荆三棱

荆三棱常被用于治疗妇人血脉不通，心腹痛，产后腹痛血运。中医认为三棱色白属金，破血中之气，肝经血分之药。网络药理学研究表明，三棱的有效成分可分为香豆素类及其他苯丙素类等5类[17],其中香豆素类化合物三棱内酯B(sparstolonin B,Ssn B)发挥抗炎、镇痛、抗氧化、抗纤维化、抗血管生成及抑制肿瘤细胞增殖、侵袭等作用，被广泛应用于抗血管生成、抗肿瘤、抗子宫内膜异位症纤维化方面[18]。由于Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)介导的信号通路也参与炎症级联反应，故对Ssn B能否有效抑制由脂多糖(lipopolysaccharide, LPS;TLR4配体)等诱发的小鼠巨噬细胞炎症因子和肿瘤坏死因子的表达进行研究。东水华等[19]研究发现，脑出血诱导的大鼠经中、高浓度(5和15 mg·kg-1)Ssn B治疗后，5、15 mg·kg-1Ssn B组治疗1 d后TNF-α、IL-1β和IL-6在大鼠脑组织中含量百分比分别降低了21.28%/29.58%、10.60%/18.28%和17.87%/17.07%,均显著低于模型组(P<0.05,P<0.01),说明Ssn B能够参与控制炎症活性。因此，Ssn B在验证毒理性之后或可作为一种中药单体进入临床，用于治疗病理性炎症。

2.3 三棱-莪术

三棱-莪术二者相须为用，共奏破血逐瘀、消癥止痛、行气散积之功。众多医家认为三棱-莪术治疗女子血瘀，虽坚如铁石(癥瘕、异位灶)者亦能徐徐消除，而猛烈开破之品无此功效。网络药理学研究表明，三棱-莪术具有抑制血小板聚集、血管生成，以及抗血栓的功能，起到降低血液黏稠度、改善血液流变学的作用，治疗时通过IL-17、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products/receptor of advanced glycation endproducts, AGEs/RAGE)、雌激素、甲状腺激素、P53等信号通路发挥抗炎、抗痛、抑制纤维化及调控激素水平等作用，达到治疗EMs的目的[20]。由于TCM相互作用的复杂性及网络药理学的局限性，三棱-莪术治疗EMs的潜在靶点和通路有待进一步验证。秦翠梅等[21]基于Janus激酶2(active Janus kinase 2,JAK2)/STAT3信号通路，分别研究三棱单体(20 g·kg-1)、莪术单体(20 g·kg-1)及三棱-莪术配伍(20 g·kg-1)干预EMs模型大鼠，结果显示：其腹腔液中TNF-α含量分别为(1.15±0.17)、(1.12±0.21)和(1.05±0.14)μg·L-1,IL-1β含量分别为(0.183±0.014)、(0.182±0.012)和(0.170±0.014)μg·L-1,IL-6含量分别为(98±9)、(99±10)和(99±10)μg·L-1,均显著低于模型组的(1.31±0.15)、(0.170±0.014)和(111±9)μg·L-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);其异位灶中JAK2表达水平分别为1.25±0.21、0.77±0.13和0.56±0.19,STAT3磷酸化表达水平分别为1.06±0.10、0.86±0.10和0.75±0.10,均显著低于模型组的1.47±0.21和1.16±0.09,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。这说明三棱-莪术配伍使用在发挥抗炎、促凋亡的作用，及使异位病灶缩小、异位内膜组织萎缩方面优于单独使用。这为EMs的治疗途径和抗炎药物的使用提供了重要证据，同时由于配伍剂量的不同，引发的机制或存在差异，故不同剂量三棱-莪术在EMs中的不同机制有待验证。

3、中药复方治疗EMs的研究现状

3.1 少腹逐瘀汤(ShaoFu ZhuYu Tang, SFZYT)

经典名方SFZYT由当归、川芎、肉桂、小茴香、甘草、没药树脂、五灵脂、香蒲花粉、甘草、延胡索等10味中药组成。HUANG等[22]研究发现，芍药苷是SFZYT中的主要活性成分，芍药苷对MAPK信号通路的调节作用与芍药苷降低MAPK磷酸化形式、细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases, ERK 1/2)、p38,以及下调c-Jun氨基端激酶(c-JunN-terminal kinase, C-jun)和c-fos原癌基因蛋白(c-fos proto-oncogene protein, C- FOS)的表达密切相关，其通过抑制聚羟基脂肪酸(polyhydroxyalkanoates, PHA)刺激的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)中IL-1β、IL-2、IL-10、IL-12、TNF-α、人干扰素-γ(interferon -γ,INF-γ)、C-jun和C-FOS的表达，达到控制炎症，调节免疫的目的。同样，陆姗姗等[23]通过网络药理学和分子对接技术研究，结果显示，芍药内酯苷与MAPK1结合能可以达到-3.23 kCal·mol-1,说明SFZYT有效成分可能与盆腔炎相关靶点有效结合，从而起到治疗炎性疾病的作用。陈元欢等[24]研究发现，SFZYT治疗EMs的42个潜在靶点，进一步研究发现，SFZYT有效成分能与IL-6、前列腺素内过氧化物合成酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,PTGS2)高效结合，发挥抗炎、抗氧化、拮抗血管生成等药理作用。CUI等[25]研究显示，分别用低、中、高浓度(2.5、5.0、10 g·kg-1)的SFZYT治疗EMs大鼠，宫腔中TNF-α含量分别为(232.00±34.96)、(184.62±31.55)和(172.66±39.91)ng·L-1,IL-6含量分别为(74.26±3.59)、(61.36±3.59)和(45.91±3.96)ng·L-1,均显著低于模型组的(248.16±39.81)和(80.42±4.02)ng·L-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),TNF-α、IL-6等客观指标的变化提示，经SFZYT治疗后，EMs大鼠的炎症受到了明显抑制。这证实了SFZYT治疗EMs是通过多成分、多靶点、多通路体系，实现阻断疼痛介质释放，缓解炎性疼痛。

3.2 桂枝茯苓丸

桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、赤芍、桃仁、牡丹皮组成。金芳等[26]预测方中有38个有效成分，99个有效靶点；富集分析发现，桂枝茯苓丸有效成分能够通过蛋白质糖基化产物(advanced glycation end products, AGEs)与其受体(receptor for advanced glycation end products, RAGE)信号通路、RAGE诱导JAK-STAT介导的通路和PI3K-AKT依赖通路，作用于AKT1、IL-6、人血管内皮细胞生长因子A(vascular endothelial cell growth factor A,VEGFA)等30个核心蛋白，发挥抑制炎症免疫反应，调节细胞转录、细胞周期阻滞、抑制细胞增殖分化、抗血管生成、调节信号传导等作用机制参与EMs的治疗。闫菲等[27]研究显示，桂枝茯苓丸的有效成分可分为槲皮素、山柰酚、黄芩素、β-谷甾醇等，能与核心靶点AKT1、VEGFA、TNF和IL-6等结合，发挥黄酮醇类的功能，有一定的抗炎、抗血管生成的功效。肖新春等[28]研究显示，用低、中、高质量浓度(29、58和116 mg·mL-1)的桂枝茯苓胶囊混悬液治疗EMs大鼠后，异位内膜组织生存素(Survivin)的百分比分别为60.00%、33.33%和28.57%,均显著小于模型组的92.68%,半胱氨酸蛋白-3(Caspase-3)表达水平分别为46.67%、73.33%和85.71%,均显著大于模型组的14.29%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。这证明了桂枝茯苓丸具有抗增殖和抗炎作用。

3.3 琥珀散

琥珀散为由三棱、莪术、延胡索等十余味草药组成，主治妇人瘀血壅滞，共奏温经散寒、化瘀止痛之效[29]。选取琥珀散的有效成分β-谷甾醇、芍药苷、槲皮素、黄芩素构建核心靶点网络，有效成分通过TNF、PI3K-AKT、叉头框蛋白O(forkhead box protein O,FoxO)、VEGF以及雌激素信号通路等作用于TNF、MAPK1/3/14、IL-2/4/6、VEGFA、基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase, MMP-2),以及类固醇激素受体辅活化子(steroid hormone receptor coactivators, SRC)等靶点，发挥抗炎、镇痛、细胞周期阻滞、免疫学特性等功效，从而治疗EMs[30]。为进一步研究琥珀散在EMs中的应用，孙新慧等[31]体内实验证实了EMs大鼠经琥珀散(14.3 g·kg-1)治疗的效果，结果显示，琥珀散组和模型组的AKT含量分别为(7.45±1.45)和(213.50±17.55)ng·L-1,VEGF-A含量分别为(229.52±38.64)和(345.51±30.07)ng·L-1,丝裂原激活蛋白激酶3(mitogen-activated protein kinase 3,MAPK3)含量分别为(696.52±124.89)和(909.55±137.92)ng·L-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。这说明琥珀散可通过抑制PI3K/AKT信号通路，起到调节细胞周期的作用，发挥多靶点作用。

3.4 失笑散

失笑散出自《太平惠民和剂局方》,蒲黄、五灵脂散结止痛、通利血脉，其具有抗凝、保护血管内皮损伤、增强免疫力等药理作用[32]。伍娟娟等[33]通过网络药理学预测失笑散的有效成分，结果发现，方中有山柰酚、槲皮素等15个有效成分，有效成分通过Wnt/β-catenin信号通路，发挥抑制VEGF表达及诱导细胞凋亡的作用，同时作用于雌激素受体1(estrogen receptor1,ESR1)、VEGFA、MMP-9和细胞间黏附分子-1(cell adhesion molecule-1,ICAM-1)等关键靶点，参与基因表达、细胞存活和凋亡等的过程。

4、讨论

TCM治疗EMs的机制是通过系统、多环节、多途径的调节实现的。此外，中药单体或化合物与相关西药联合使用可发挥治疗作用，有助于扩大治疗范围。然而，尽管相关TCM疗法的有效性已经通过临床试验或动物实验得到了一定程度的证实，但其主要有效成分和相关作用机制仍缺乏明确的解释。另外，在EMs的临床治疗中，应认识疾病的分期，对患者进行分层，充分利用循证医学，寻找更高层次的证据，考虑阶梯式的治疗方案[34]。因此，在今后的研究中，可以利用代谢组学、网络药理学等现代研究方法，帮助研究EMs的发病机制，阐明其生物学特性、生物学过程、转化规律，以及EMs病理过程中中药单体、中药复方剂量等各种调控的内在联系，为EMs的防治提供新的思路和理论依据。另外，还需通过开展高质量的临床试验和动物实验来研究EMs的发病机制和病理变化，所以研究人员应扩大研究患者群体，这可以提供更高水平的临床证据[35]。总之，应充分利用现代药理学研究，帮助研究中药单体及中药复方治疗EMs的作用机制，并在此基础上研究有效浓度及药物不良反应，更好地服务于临床。在西医治疗的临床实践中，临床医师可以尝试参与TCM治疗，以提高患者的临床获益。

EMs多见于青春期女性、育龄期妇女，治疗过程中TCM疗法的参与有助于提高患者的生活质量。与单纯的西医相比，中医的参与可以使治疗更加多样化，亦使治疗更加个体化和针对性。因TCM治疗EMs的研究质量良莠不齐，缺乏高级别的循证医学证据，未来可通过高质量随机对照试验，开展多中心、全国性的规范化临床研究，在现代药理学的参与下，寻找中药单体、中药复方(不同剂量)的共同靶点或通路，结合EMs临床表现，规范多证候类型的辨证依据并建立简化辨证的流程，深化治疗机制，为临床应用奠定基础，从而获得高级别的循证医学证据。本研究提示，中药单体及中药复方治疗EMs具有一定的疗效，可为今后研究疾病发展及病理变化提供思路，但在具体的临床服务中还需更深入地探索。

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基金资助:国家自然科学基金资助项目(81760879);国家自然科学基金地区科学基金资助项目(82260949); 甘肃中医药大学科创基金资助项目(2019FPZX-2,ZYXT-20-06);

文章来源:岳斌,陈元欢,武权生,等.中药单体､药对药组及复方治疗子宫内膜异位症的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2024,40(15):2283-2287.