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肿瘤患者同型半胱氨酸与静脉血栓及凝血功能的相关性研究

2021-03-10 323 上传者：管理员

摘要：目的:研究血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平与肿瘤患者静脉血栓(VTE)及凝血功能的相关性,同时探讨肿瘤患者发生静脉血栓的相关危险因素,为临床治疗提供参考。方法:检测182例发生VTE的肿瘤患者和200名普通肿瘤患者及200名健康体检者(对照组)血浆Hcy、D-二聚体(D-Dimer,D-D)、纤维蛋白原(FIB)、凝血因子VIII(FVIII)、组织纤维溶酶原激活物(t-PA)等指标。结果:VTE患者Hcy、D-D、FVIII、FIB及t-PA检测水平均高于普通肿瘤患者及健康体检者(P<0.05);而普通肿瘤患者组D-D、FIB水平高于健康体检者(P<0.05);Hcy、D-D检测VTE的ROC曲线下面积分别为0.72(95%CI:0.68～0.79)和0.77(95%CI:0.72～0.83);VTE肿瘤患者组中,Hcy、D-D血液含量存在明显的相关性(P=0.0033,r=0.622);高Hcy水平、D-D高水平以及t-PA血浆含量高是肿瘤患者发生VTE的危险因素。结论:Hcy水平能有效反映治疗患者的凝血状态,监测Hcy及D-D水平可以提高VTE的诊断效率,对肿瘤患者的预后有重要的临床参考价值。

关键词：
凝血功能
同型半胱氨酸
肿瘤
门诊采血
静脉血栓
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静脉血栓栓塞(VTE)是恶性肿瘤发展及治疗过程中最常见并发症之一,目前已成为导致肿瘤患者死亡的第二位因素[1]。新英格兰医学杂志发表的一篇癌症患者VTE循证医学分析认为,癌症患者VTE的发生风险是正常人的4～7倍[2]。还有研究表明,肿瘤患者术后发生致命性肺栓塞的风险显著高于其他良性疾病手术患者[3]。因此,针对VTE的早期检测,筛选出高危患者进行重点防治,早期治疗对提高肿瘤患者的预后效果,降低死亡风险尤为重要[4]。而近年来多项研究表明,血液中高水平的同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)及其衍生物能增加血小板产生血栓素,影响血小板聚集和凝血因子的活性,促进凝血和抑制抗凝,从而促进血栓形成[5,6,7]。但血清同型半胱氨酸水平与肿瘤患者静脉血栓及凝血功能的研究却鲜有报道。为此,我们分析肿瘤血清同型半胱氨酸水平与静脉血栓形成及凝血纤溶相关指标的关系,以期对肿瘤患者静脉血栓的诊疗提供参考。

1、资料和方法

1.1一般资料

选取2017年01月至2019年06月,我院收治的肿瘤患者中发生VTE者182例,其中男性104例,女性78例,平均年龄(56.4±16.2)岁。肿瘤均经专业病理医师诊断确诊,VTE根据《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南(2015版)》进行诊断[8]。排除高血压、糖尿病、慢性肝脏疾病、慢性肾脏疾病及近期服用叶酸、维生素B12等影响Hcy检测药物的患者。以年龄及性别为配对变量,选取我院同期收治的普通肿瘤患者及健康体检者各200例为对照,收集所有研究对象的一般资料。

1.2检测项目与方法

入选对象均于清晨抽取空腹静脉血,离心分离血清用于检测Hcy。采用循环酶法进行Hcy检测,试剂为北京九强公司生产,检测仪器为罗氏ModularP800全自动生化分析仪。同时抽取空腹静脉血与枸橼酸钠抗凝管中,离心后用sysmexCA-550全自动凝血仪及配套试剂测定D-二聚体(D-Dimer,D-D)、因子VIII(factorVIII,FVIII)、纤维蛋白原(Fibrinogen,FIB)、组织纤维溶酶原激活物(tissueplasminogenactivator,t-PA)。

1.3统计学方法

采用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料视数据分布情况采用均数±标准差(x¯±s)或中位数表示,组间比较采用t检验或秩和检验。静脉血栓相关危险因素采用logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1VTE患者与普通肿瘤患者及健康体检各项指标的比较

VTE患者Hcy、D-D、FVIII、FIB及t-PA检测水平均高于普通肿瘤患者及健康体检者(P<0.05);而普通肿瘤患者组D-D、FIB水平高于健康体检者(P<0.05);三组研究对象性别构成、年龄分布方面差异无统计学意义,结果具有可比性,详见表1。

表1VTE患者与普通肿瘤患者及健康体检者各项指标的比较

2.2Hcy与D-D的诊断价值及相关性

绘制Hcy、D-D检测VTE的ROC曲线,ROC曲线下面积(areaundercurve,AUC)分别为0.72(95%CI:0.68～0.79)和0.77(95%CI:0.72～0.83);Hcy的最佳临界值为14.50μmol/L,D-D的最佳临界值为10.2mg/L,见图1。VTE肿瘤患者组血液Hcy和D-D相关性分析结果显示,二者存在明显的相关性(P=0.0033,r=0.622),见图2。

图1Hcy和D-D诊断VTE的ROC曲线

图2Hcy与D-D相关性分析

2.3VTE多因素logistic回归分析

肿瘤患者组以有无VTE发生为因变量,以Hcy、D-D、FVIII、FIB及t-PA为自变量,进行logistic回归分析。结果表明,高Hcy水平、D-D高水平以及t-PA血浆含量高是肿瘤患者发生VTE的危险因素(表2)。

表2肿瘤患者VTE多因素logistic回归分析

3、讨论

近年来,多种实验室指标已广泛应用于VTE的风险评估,实验室的早检测、早诊断有助于及时对患者的血栓前状态进行提示和预警[9]。由于肿瘤患者持续病理性高凝状态,导致D-D等传统凝血监测项目特异性的降低[10]。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的重要中间产物。多项研究表明,高同型半胱氨酸血症会加剧血管斑块的形成[6,11,12],这是由于Hcy能抑制谷胱甘肽氧化酶的活性,从而促进过氧化物的形成,同时在氧化过程中还能产生大量超氧化阴离子、羟基和过氧化氢等氧活性物质,损害内皮细胞,降低血管的弹性[13]。但之前针对Hcy的研究多集中于动脉粥样硬化领域,有关其与静脉血栓相关性的研究较少,我们回顾性分析了肿瘤患者VTE发生的情况,探讨血浆Hcy水平对其发病情况的具体影响,为临床治疗提供参考。

本研究采用病例对照研究,回顾性分析肿瘤患者Hcy水平对VTE的影响,同时探讨了Hcy与D-D的关系以及肿瘤患者VTE的危险因素。研究结果显示,Hcy、D-D、FVIII、FIB及t-PA检测水平均高于对照人群,与以往研究结果相符。本研究还发现,未发生VTE的普通肿瘤患者组D-D、FIB水平高于健康体检者,提示我们肿瘤患者的病理性高凝状态导致D-D及FIB在VTE监测中的特异性有所降低。而Hcy和FVIII在普通肿瘤患者和健康体检者间无明显差异,仅在VTE患者组中升高,表现出了二者在VTE发生时的特异性。VORMITTAGR等开展的一项针对肿瘤患者的交叉研究表明,FVIII在并发VTE的肿瘤患者中的血浆水平更高[14]。

针对Hcy和D-D的ROC曲线分析结果表明,Hcy诊断VTE的曲线下面积为0.72,与D-D的诊断效果相当。而二者相关性分析也表明,Hcy在VTE形成过程中和D-D一样有升高的表现。Hcy能够通过影响活性氧来调节血小板的凝聚性,使得血液容易凝结在血管壁,也就越容易形成血管斑块[15]。另一项关于Hcy对凝血影响的研究也表明,经过Hcys处理的纤维蛋白原具有介导血小板黏附的独特能力[16]。多因素分析表明高Hcy水平、D-D、t-PA升高是VTE发生的危险因素,也进一步阐释了Hcy对VTE是有一定监测价值的。

本研究为回顾性研究,有一定的局限性,未能完全排除肿瘤治疗过程中对VTE发生及患者血液指标监测的影响,还需要前瞻性的研究进一步验证。通过本研究,在一定程度上可以证实,检测Hcy及D-D等项目水平可以提高VTE的诊断效率,对肿瘤患者的预后有重要临床参考价值。

参考文献：

[8]中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会.肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南(2015版)[J].中国肿瘤临床,2015,42(20):979-991.

[9]牛倩,江虹.肿瘤相关静脉血栓的监测进展[J].中华检验医学杂志,2016,39(10):739-742.

[12]肖懿慧,舒娟,余航,等.同型半胱氨酸联合D-二聚体水平检测对肿瘤患者血栓形成的预测价值[J].现代肿瘤医学,2019,27(18):3301-3305.

郝苗,罗开宏,李丽媛,毛志刚.肿瘤患者同型半胱氨酸与静脉血栓及凝血功能的相关性研究[J].现代肿瘤医学,2021,29(07):1241-1243.