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分析肾上腺皮质癌的临床病理特征及预后预测因子

2020-08-05 204 上传者：管理员

摘要：目的:总结分析肾上腺皮质癌(adrenal cortical carcinoma,ACC)的临床病理特征及治疗情况,寻找其预后预测因子。方法:回顾性分析2010年1月至2018年12月于西安交通大学第一附属医院收治的22例ACC患者的临床病理资料及治疗、预后情况。结果:22例患者平均年龄为(50. 59±10. 62)岁(27～73岁)，其中男性9例、女性13例。19例患者接受手术治疗，21例患者接受辅助性治疗。相较于未发生远处转移的患者，发生远处转移的患者临床分期晚(III期及IV期)、Ki-67指数高(≥10%)，且具有统计学差异(P=0. 001及P=0. 018)。利用Kaplan-Meier生存曲线评估预后情况:接受肾上腺肿瘤切除术的患者远期预后显著优于未接受手术者(P=0. 006)。对于接受NCCN指南推荐治疗方案的患者，II期-III期ACC患者中位生存期显著优于IV期患者(P <0. 001);而Ki-67指数<20%的患者中位生存期优于Ki-67指数≥20%的患者(P=0. 011)。肿瘤体积、是否存在钙化等特征与预后无关。单因素及多因素COX分析发现临床分期晚(P=0. 006)和高Ki-67指数(≥20%,P=0. 025)是不良预后的独立危险因素。结论:ACC恶性程度高，病情进展快，完整切除病灶可提高生存率。IV期与高Ki-67指数(≥20%)是不良预后的独立危险因素。

关键词：
临床诊断
危险因素
肾上腺皮质癌
预后分析
高度侵袭性
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肾上腺皮质癌(adrenal cortical carcinoma,ACC)是一种罕见的具有高度侵袭性的恶性肿瘤。统计学资料显示其发病率约(0.7～2.0)/10万人,起病年龄呈儿童及40～50岁双峰分布,男女发病率约1∶1.2[1,2]。其恶性度高、进展迅速,在疾病早期手术完全切除病灶时平均中位生存期仅有32个月;而多数患者就诊时已出现局部浸润或远处转移,预后更差[3,4,5]。目前,尽管随着基础研究逐渐深入,靶向治疗初获成效,但ACC整体预后仍无明显改善[6]。增强对ACC的认识有助于早期诊断和治疗,改善预后。

本文回顾性分析2010年1月至2018年12月于西安交通大学第一附属医院住院的22例ACC患者的临床资料,分析ACC患者的临床特征及不同治疗方案下的生存情况,分析ACC不良预后的危险因素,以期为后续ACC临床诊疗提供参考。

1、资料与方法

1.1研究对象

2010年1月至2018年12月在西安交通大学第一附属医院就诊且明确诊断为ACC的患者共22例。

1.2 ACC诊断标准及临床分期诊断标准

ACC诊断标准及临床分期诊断标准[7,8]见表1。ACC血管侵犯:肿瘤组织细胞成分侵犯肾静脉、下腔静脉、脾静脉等大血管,定义为肿瘤血管侵犯。

表1 ACC临床分期标准

1.3研究方法

收集22例患者临床资料,包括性别、年龄、主要临床表现、分期诊断、治疗方案、影像及病理特征等,通过电话随访获取远期预后情况。

1.4统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析处理,计量资料以均数±标准差表示,计数资料用例数及百分比表示,采用卡方检验,两独立样本t检验,非参数检验分析差异。利用Graphpad 5统计软件制图并行Kaplan-Meier生存曲线分析,评估影响预后的因素。利用COX回归模型评估影响预后的危险因素。P<0.05表示具有统计学差异。

2、结果

2.1一般临床信息

本研究共纳入ACC患者22例,年龄27～73岁,平均年龄(50.59±10.62)岁,其中女性13例、男性9例,男女比例为1∶1.44。22例患者中9例由体检偶然发现,9例因肿瘤体积过大产生临床症状(如腰痛、腹痛)发现,4例伴有内分泌功能亢进,以库欣综合征起病。影像学检查提示22例患者肿瘤直径均>4 cm,形态均不规则,边界不清,其内密度不均;左侧占位者13例,右侧占位者9例;存在钙化10例,发生淋巴结转移4例,存在局部软组织或邻近器官侵犯17例,发生远处转移7例(肝转移4例,肺转移3例,骨转移2例)。19例患者选择手术干预,21例患者分别选择一种或两种或两种以上的辅助治疗,包括放疗、化疗、米托坦、米非司酮或酮康唑药物治疗。具体见表2。

2.2发生远处转移组患者与无远处转移组患者之间的差异

将22例患者根据有无发生远处转移分为两组,分析比较其年龄、性别、临床表现、治疗方案、肿瘤大小、钙化情况、淋巴结转移、局部软组织及邻近器官侵犯、血管侵犯、临床诊断、Ki-67指数的差异,结果见表3。发生远处转移的患者临床分期晚(III期及IV期)、Ki-67指数高(≥10%),具有统计学差异(P=0.001及P=0.018)。

2.3生存曲线

2.3.1治疗方式对ACC预后的影响

所有ACC患者均参考2018年NCCN指南,根据临床状况采取最优治疗方案,不同治疗方案下的预后情况见图1。接受手术治疗的ACC患者预后显著优于未接受手术者(中位生存期30个月vs 8个月,P=0.006)。

表2 22例患者基本临床病理信息

2.3.2其他临床指标对ACC患者预后的影响

进一步评估接受NCCN指南推荐治疗方案的ACC患者预后情况,Kaplan-Meier生存曲线提示:临床分期、Ki-67指数及局部软组织侵犯均显著影响患者预后,中位生存期分别为:临床诊断ACC II+III期vs ACC IV期: 36个月vs 7个月,P<0.001;Ki-67指数:Ki-67<20% vs Ki-67≥20%:50个月vs 6个月,P=0.011;局部软组织侵犯:58个月vs 21个月,P=0.023。不同肿瘤大小(≥10 cm及<10 cm)、是否发生钙化等特征预后上无统计学差异。其中Kaplan-Meier曲线提示无钙化者的中位生存期呈优于钙化者趋势(50个月vs 20个月),但未达到统计学差异,不排除受到样本量较小的影响,见图2。

表3无转移组与转移组患者之间的差异

图1治疗方式对ACC预后的影响

2.4 COX回归分析

单因素COX回归分析发现临床分期诊断(IV期)(HR 20.03,95%CI 3.94～101.84,P<0.001)、治疗方式(未手术)(HR 7.22,95%CI 1.42～36.75,P=0.017)、局部软组织侵犯(HR 4.75,95%CI 1.06～21.27,P=0.042)、Ki-67指数(≥20%)(HR 3.61,95%CI 1.02～12.74,P=0.046)是影响ACC患者预后的危险因素。进一步行多因素COX分析发现临床诊断(IV期)(HR 32.40,95%CI 2.70～388.59,P=0.006)与Ki-67指数(≥20%)(HR 9.10,95%CI 1.32～62.73,P=0.025)是影响ACC患者预后的独立危险因素,具体见表4。

3、讨论

ACC是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤,进展迅速,多数患者就诊时已处于疾病晚期,治疗效果及预后差[9]。目前国内主要以个案形式报道。本研究共纳入明确ACC诊断的患者22例,年龄27～73岁,平均年龄(50.59±10.62)岁,女性患者13例,男性患者9例(女∶男=1∶1.44),与既往研究相符[10,11]。22例患者中9例是体检偶然发现,9例因肿瘤体积过大产生临床症状(如腰痛、腹痛)就诊,4例具有内分泌功能,表现为库欣综合征。既往研究中具有内分泌功能的ACC肿瘤约占总体发病率的20%～30%[12],本研究仅4例患者具有内分泌功能,显著低于既往报道,考虑与首诊于外科的患者,仅这一差异与我们入选对象有关。此外本文纳入的病例以ACC III-IV期为主,占总患者的81.82%,除外ACC进展迅速,多数患者就诊时已处于疾病晚期的因素,结合部分患者由下级医院转入,考虑还与医院等级及转诊制度造成选择偏倚有关。本研究对比分析未发生远处转移和存在远处转移两组患者的临床特征,发现肿瘤分期与Ki-67指数在两组间存在显著差异。其中是否发生远处转移是临床分期的关键,而Ki-67指数被认为是目前评估肿瘤恶性程度的重要指标。

图2不同临床分期、大体特征(大小、钙化、局部侵犯)以及Ki-67指数对ACC患者预后的影响

表4 ACC患者生存率单因素及多因素COX回归分析

多数ACC患者就诊时已处于疾病晚期,而手术切除仍是目前ACC I期-III期患者首选治疗方案[13],对于ACC IV期患者推荐姑息性减瘤手术改善预后[7]。对于完全丧失手术机会的晚期ACC患者,以米托坦为基石的辅助治疗也有一定疗效[14]。我们纳入的22例患者中,19例接受手术干预,中位生存期为30个月,其他3例患者结合临床分期、症状及身体状况,未采取手术治疗,预后极差,中位生存期仅有8个月。尽管Lee等人发现微创手术可降低肿瘤自发破裂,促进伤口愈合,减少住院日,但对于无病生存期及总体生存率并无显著改善[15],故对于满足手术条件的患者,仍首选开腹手术,完整切除肿瘤组织改善预后。对于终末期患者,姑息性减瘤术仍可带来一定临床获益[16,17]。术后复发者在治疗选择上需全面评估,Sabolch等通过放疗限制局部病变进展,但对于无病生存期及总体生存率并无改善[18];Simon等认为对于复发患者,评估首次复发时间及完整手术切除可能后可考虑二次手术[19]。目前,米托坦联合依托泊苷+阿霉素+顺铂(EDP)化疗方案是晚期ACC的一线治疗方案[20]。米托坦在国内获取困难,本研究仅2例接受辅助性米托坦治疗,疗效欠佳,考虑主要因2例患者均处于IV期,诊断时已存在多发转移导致。近年来,借助基因组学、表观遗传学和转录组学研究方法,对ACC发病机制的解读进一步深入,分子靶向治疗相继进入临床研究[21],如表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)阻断剂、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)阻断剂、胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1-R)以及雷帕霉素靶蛋白信号通路(mTOR)抑制剂等均取得治疗效果[22,23],为ACC治疗提供新的思路,但由于目前多局限于个案或小样本研究报道,有效性和安全性仍需进一步验证。本研究中有2例ACC IV期患者接受分子靶向治疗,分别应用吉非替尼、舒尼替尼治疗,效果甚微且胃肠道不良反应显著,考虑与ACC终末期肿瘤负荷过大有关。

ACC恶性度高,对于疾病早期手术完全切除的患者,平均中位生存期仅为32个月,而多数患者就诊时已出现局部浸润或远处转移,预后更差[3,4,5,9]。Kim等人回顾性分析192例ACC患者,发现完全手术切除可显著提高无病生存率及总体生存率,此外肿瘤大小、功能、临床分期,手术切缘是否残存肿瘤细胞、肿瘤包膜是否完整以及有丝分裂指数与无病生存期密切相关[24]。Ki-67是参与细胞增殖和有丝分裂的重要调节蛋白,与肿瘤大小呈正相关,既往研究表明Ki-67指数是目前评估肾上腺肿瘤恶性程度最为重要的指标[25]。Babińska等通过比较分析63例肾上腺皮质腺瘤患者和20例ACC患者,指出肾上腺肿瘤组织中Ki-67高表达可用于ACC的诊断[26]。Beuschlein等回顾性分析569例ACC I期-III期且行肿瘤完整切除的患者,指出Ki-67指数与肿瘤复发(HR 1.04)密切相关[27]。Ayala-Ramirez认为Ki-67指数联合Weiss评分系统是制定治疗方案的重要参考依据[28],2012年ESMO指南推荐联合疾病分期、Ki-67指数以及手术切除情况界定肿瘤复发风险,认为ACC III期、Ki-67≥10%以及手术未完整切除者复发风险高,建议米托坦辅助治疗[29]。本研究行COX回归分析发现Ki-67指数≥20%是ACC不良预后的独立危险因素(P=0.025),此外,临床分期、治疗方案、局部软组织侵犯也是影响ACC总体生存率的危险因素。而对于接受NCCN指南建议治疗的患者,其生存曲线提示临床分期、Ki-67指数≥20%、局部软组织侵犯情况是ACC患者不良预后的危险因素。无钙化者中位生存期长于钙化者,虽然两者总体生存无显著统计学差异,但P值接近0.05,不排除受到样本量相对较小的影响,有待于进一步研究。本文并未发现肿瘤大小在总体生存率上的临床价值,与既往研究不符,考虑与研究对象临床分期不同有关。既往研究大多数集中于ACC I期-III期患者,肿瘤大小与肿瘤分期密切相关,而本研究主要为ACC III期-IV期患者,肿瘤直径均>4 cm,在此部分患者肿瘤大小对预后影响有限。

本文回顾分析22例ACC患者临床特征及预后情况,ACC是一种恶性程度极高的侵袭性肿瘤,早期诊断及治疗可显著改善预后,治疗上首选完整手术切除,影响预后的因素主要为治疗方案、分期诊断、Ki-67指数、局部软组织侵犯;而钙化情况是其潜在危险因素,本文并未发现肿瘤大小及功能性肿瘤在疾病预后上的价值,考虑与选取对象及样本含量相关,需进一步扩大研究对象进行探讨。

苏停停,袁佳,张娇娇,朱媛媛,尚进,郭辉,施秉银,强薇.肾上腺皮质癌临床特征及预后分析(附22例)[J].现代肿瘤医学,2020,28(18):3193-3198.

基金:国家自然科学基金资助项目(编号:81802829)