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影响弥漫性大B细胞淋巴瘤患者预后相关因素分析

2023-11-01 71 上传者：管理员

摘要：目的探讨影响弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBLC)患者预后相关因素。方法回顾性分析2017年1月至2019年3月河南省直第三人民医院收治的114例DLBCL患者临床资料。采用Kaplan-Meier生存分析法分析DLBLC患者的3年总生存率；单因素Kaplan-Meier生存分析法比较不同临床特征的DLBLC患者3年总生存率，将差异有统计学意义的因素纳入Cox比例风险回归模型，分析DLBLC患者预后的影响因素。结果全组中位随访时间39(4～62)个月，Kaplan-Meier生存分析显示全组3年总生存率为49.2%，中位生存时间为34.6个月。单因素Kaplan-Meier生存分析显示，年龄、临床分期、有无B症状者、乳酸脱氢酶、IPI评分、是否使用利妥昔单抗及miR-27a表达水平均与DLBLC患者3年生存率，差异有统计学意义(P <0.05)。Cox多因素分析显示，年龄> 60岁(HR=1.288)、临床分期为Ⅲ+Ⅳ(HR=2.362)、有B症状(HR=1.246)、乳酸脱氢酶增高(HR=1.427)、IPI评分> 2分(HR=1.514)是DLBCL患者预后的独立危险因素，而miR-27a高表达(HR=0.523)是保护因素，差异有统计学意义(P <0.05)。结论年龄、临床分期、B症状、乳酸脱氢酶、IPI评分及miR-27a表达均与DLBLC患者预后有关，其中miR-27a高表达为患者预后的保护因素。

关键词：
临床特征
免疫
危险因素
弥漫性大B细胞淋巴瘤
预后
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弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的常见类型，其临床特征、组织学表现、免疫表型及化疗反应、预后方面均有着明显异质性[1]。近年来随着临床诊治水平不断提高，尤其是利妥昔单抗的应用，DLBCL患者的疗效及预后得到显著改善，但DLBCL患者的远期生存仍未达临床期许。曲双等报道[2]，原发胃弥漫大B细胞淋巴瘤患者经利妥昔单抗治疗后的3年、5年的无进展生存(PFS)仍仅为71.7%、69.7%，因此，如何判断影响DLBCL患者预后的相关因素，并予以针对性治疗长期是临床研究之热点。虽然校正国际预后指数(IPI)、改良国际预后指数(NCCN-IPI)等新的预后评估工具已在DLBCL患者预后判断中取得应用，但仍存在较多患者的疾病进程及临床结局预测困难[3]。本研究回顾性分析114例DLBCL患者临床资料，对影响预后的相关因素进行分析，以为DLBCL的治疗及预后判断提供指导。

1、资料与方法

1 病例来源

收集2017年1月至2019年3月河南省直第三人民医院收治的114例DLBCL患者，纳入病例均资料完整且随访满3年。2016修订WHO造血与淋巴组织肿瘤分类[4]，进行以形态学为主的病理诊断。研究通过医院伦理委员会审核。

1.2 临床资料

收集患者确诊时临床资料，主要有性别、年龄、病灶数目、累犯部位、校正国际预后指数(IPI)[5]、临床分期、免疫组化分型、是否存在B症状、脑脊液蛋白(是否增高)、血清乳酸脱氢酶水平(是否增高)等。

根据IPI评分将患者分为低危组(0～2分)和高危组(>2分)；临床分期参照Ann Arbor标准[6]；免疫组化分型参照Hans标准[7]，分为生发中心B细胞样(GCB)型和非GCB型；B症状指在排除其他原因的情况下患者体温≥38℃且持续3 d以上、盗汗、6个月内体重降低超过10%。

1.3 miR-27a表达检测

复习所有患者免疫组织化学切片。采用Recoverall方法从由福尔马林固定的石蜡包埋组织中提取miRNAs，采用基因芯片miRNA版本1.0 arrarys测微阵列表达谱。采用RMA算法对微阵列表达谱数据予以标准化、背景校正等处理，提取出miR-27a表达数据。以中位数为临界值，将样本分为miR-27a高表达(表达量>中位数)和miR-27a低表达(表达量≤中位数)。

1.4 治疗及随访

所有患者均行肿块全切或部分切除术。一线化疗方案以CHOP方案或CHOP样方案为主，疗程为6～8周期，部分患者按病情情况需行针对受累野的放射治疗。根据患者意愿，部分患者接受利妥昔单抗联合化疗治疗。本研究就治疗方案的探讨主要是根据是否使用利妥昔单抗进行分组，分析利妥昔单抗的应用价值。

自疾病确诊起，结合病案随访组对患者进行每年1次的随访，随访截止至2022年3月或患者死亡。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0进行数据处理。DLBCL患者的生存率及可能影响患者预后的因素均采用采用Kaplan-Meier生存分析法分析，生存率的比较用Log-rank检验，对单因素分析中有统计学差异的因素进一步采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，以双侧P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床特征

114例DLBCL患者，男60例(52.63%)，女54例(47.37%)；中位年龄59岁(25～88岁)，其中>60岁者46例(40.35%)；临床分期：Ⅰ期13例(11.40%)，Ⅱ期33例(28.95%)，Ⅲ期29例(25.44%)Ⅳ期39例(34.21%)；单发病灶67例(58.77%)，多发病灶47例(41.23%);B症状：有51例(44.74%)，无63例(55.26%)；免疫组化分型：GCB型63例(55.26%),GCB型51例(44.74%)；脑脊液蛋白增高43例(37.72%)，正常71例(62.28%)；乳酸脱氢酶增高45例(39.47%)，正常69例(60.53%);IPI评分>2(高危组)44例(38.60%)，≤2分70例(61.40%);miR-27a高表达54例(47.39%)，低表达60例(52.63%)；使用利妥昔单抗治疗40例(35.09%)，未使用利妥昔单抗治疗74例(64.91%)。

2.2 114例DLBCL患者预后的单因素分析

随访截止至2022年3月31日，中位随访时间39(4～62)个月。全组随访期间死亡21例，KaplamMeier生存分析3年生存率为49.2%，中位生存时间为34.6个月；Kaplan-Meier生存分析显示，年龄>60岁者与年龄≤60岁者、临床分期为Ⅰ+Ⅱ期者与临床分期为Ⅲ+Ⅳ者、有B症状者与无B症状者、乳酸脱氢酶增高者与乳酸脱氢酶正常者、IPI评分>2分者与IPI评分≤2分者、使用利妥昔单抗者与未使用利妥昔单抗者、miR-27a高表达与miR-27a低表达者的累积生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 114例DLBCL患者预后的单因素分析

2.3 114例DLBCL患者预后的多因素分析

将单因素分析中有统计学意义的因素纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，结果显示，年龄>60岁、临床分期为Ⅲ+Ⅳ、有B症状、乳酸脱氢酶增高、IPI评分>2分是DLBCL患者预后的独立危险因素，而miR-27a高表达是保护因素，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 114例DLBCL患者预后的多因素分析

3、讨论

本组114例DLBCL患者，中位发病年龄为59岁，男性略多于女性，与多项报道[8,9]相符，全组3年生存率为49.2%，也与既往报道[10,11]接近。DLBCL具有多方面的异质性，其预后也与临床病理特征、免疫表型和分子遗传特征等多方面相关。但目前DLBCL预后因素的较为复杂且难以统一，造成此种局面的原因除与不同研究相关参数定义无统一标准外，地理异质性也是其重要因素。本研究显示，年龄>60岁、临床分期为Ⅲ+Ⅳ、有B症状、乳酸脱氢酶增高、IPI评分>2分是DLBCL患者预后的独立危险因素，与孙阳阳等[12]报道类似。临床特征上，≤60岁患者3年生存率明显高于>60岁，预后较好，这可能和较年轻患者能够更好地耐受化疗副作用、可接受较强烈治疗有关。Ann Arbor分期为Ⅰ～Ⅱ期预后明显要好于Ⅲ～Ⅳ期，这主要受结外原发DLBCL的影响。乳酸脱氢酶是机体重要的降解酶，在人类细胞和体液中有着广泛分布。当细胞发生恶变时，肿瘤细胞基因控制失调，释放乳酸脱氢酶增多，从而导致血清乳酸脱氢酶增高[13]。也有相关研究[14]认为，乳酸脱氢酶增高是肿瘤快速增殖造成的，肿瘤细胞浸润、扩散，可刺激周围正常组织乳酸脱氢酶产生增多，因而血清乳酸脱氢酶水平在很大程度上反映着肿瘤的增殖性。故乳酸脱氢酶增高可提示预后不良。B症状的存在往往提示患者肿瘤负荷较大，是治疗方案制定的重要依据之一，国内研究也有相似报道[15]。另外有研究显示[16]，性别也与DLBCL患者预后有关，而本研究中未体现这一点。关于B症状、性别能够作为DLBCL患者预后的独立因素仍需大样本量研究验证。

IPI目前临床较常采用的DLBCL患者预后评估工具，其明确了5项与DLBCL预后相关的临床指标：年龄>60岁，临床分期为进展期(Ⅲ～Ⅳ期)，1个以上结外病灶，血清乳酸脱氢酶水平大于正常上限1倍，东部肿瘤协作组(ECOG)评分≥2分。根据这5项评分，低危组(0-2分)与高危组(>2分)3年生存率分别为53.4%、40.7%，差异有统计学意义(P<0.05),IPI>2分是DLBCL患者预后不良的独立危险因素，这与宋佳琳等报道[17]一致。相关研究[18]表明，仅凭IPI评分仍无法对DLBCL患者预后进行准确判断，故寻找能够准确判断患者治疗反应及预后的新型指标有着重要意义。本研究结果显示，miR-27a高表达与miR-27a低表达者的生存曲线经Log-rank检验有统计学差异，前者3年生存率明显高于后者，且Cox多因素分析显示，miR-27a高表达是DLBCL患者预后的保护因素。阙喜妹等[19]也发现，miR-27a低表达与DLBCL患者不良预后相关，这与本研究相似。miR-27a作为microRNA-23a/27a/24-2簇家族重要成员，在细胞生长、增殖、凋亡等多种生物过程中有着调控作用，其高表达对肿瘤细胞生长、增殖有抑制作用[20]。TGF-β信号通路在肿瘤发生发展中有着重要作用，能够促进肿瘤的进展。而miR-27a高表达可导致TGF-βRI信号通路抑制，从而抑制肿瘤生长[21]。因此miR-27a高表达可能提示DLBCL患者预后较好。另以往DLBCL治疗的一线方案为CHOP方案，部分患者可联合病灶局部放疗。CHOP方案具有与其他化疗方案相当的疗效，且毒性较低。利妥昔单抗是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合单克隆抗体，在B细胞淋巴瘤治疗中有着广泛应用。有相关研究显示[22]，利妥昔单抗可使DLBCL患者获益，能够有效延长生存期，改善预后。而在本研究中Cox多因素分析并未显示利妥昔单抗与患者预后独立相关。因此，关于使用利妥昔单抗能否作为一种良性预后因素仍有待探讨。

综上所述，年龄、临床分期、B症状、乳酸脱氢酶水平及IPI评分均与DLBLC患者预后有关；上述危险因素值得临床重视，综合考量各危险因素或能有助于更好地预测DLBLC预后。

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