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基于“态靶辨证”和肝脏病机要素探讨肿瘤肝转移的防治内涵

2024-01-11 155 上传者：管理员

摘要：态靶辨证是由仝小林院士提出的临床辨治模式，通过结合宏观辨证与微观辨证，建立全程、动态、连续的疾病认识，并指导中医药的精准化治疗。肿瘤肝转移的生物学过程十分复杂，目前缺乏对其动态的病机变化认识。总结肿瘤肝转移的动态变化病机为郁→虚→瘀→积→损，通过宏观认识肝转移初始期、前期、中期、末期的“态”，提出以养血调肝为核心的扶正调态手段。在肿瘤肝转移的现代医学研究基础上，提出中药（如消癌解毒药、活血消癥药、行气化痰散结药等）微观靶向性治疗，形成全方位的态靶结合肿瘤肝转移防治策略，对中医药精准化防治肝转移具有一定的指导意义。

关键词：
中医药疗法
态靶辨证
癌症
精准医学
肿瘤转移
辨证论治
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肿瘤转移是癌因性死亡的首要原因，是临床中面临的重大挑战。肿瘤转移具有靶器官亲嗜倾向性，肝脏是机体最大的实质性器官，也是消化道肿瘤（结直肠癌、胃癌、胰腺癌等）最常见的远处转移部位。近年来，消化道肿瘤发病率处于明显上升趋势[1]，发生肝转移的患者预后差，5年生存率仅16.9%[2,3]。肝转移患者从综合治疗手段中获益有限。防治肿瘤肝转移成为临床工作的重点和难点。

目前，肿瘤肝转移的中医病证研究从肝转移的结局层面已有数量较多的横向病证分析，但对于肝转移防治的指导意义较弱，缺乏对于纵向时间轴中原发癌发生肝转移的连续动态的病证结合的认识。肝转移的生物学过程是十分复杂的。在“先安未受邪之地”理论的指导下，中医药在调和未受邪之脏腑以防治肿瘤倾向性转移方面显示出独特优势。肝之功能失和贯穿肝转移发生全程，厘清肝之病性和病机的动态变化，有助于归纳核心病机进行论治。

“态靶辨证”是由仝小林院士提出的辨治模式，通过将中医辨证思维与现代医学成果结合，搭建沟通宏观与微观的桥梁，提升中医药精准化诊疗水平[4]。其中“态”是对疾病阶段性特征的整体概括，表现为状态、动态、态势，“靶”是指针对疾病、症状及生化指标的靶点。本文从肿瘤肝转移动态全程中肝脏“态”与“靶”的特征进行宏观和微观辨证，探讨肿瘤肝转移的中医药精准化防治策略。

1、肿瘤肝转移不同发展阶段的“态”与“靶”

现代医学认为肿瘤肝转移是侵袭-转移级联的多步骤细胞生物学过程，原发癌形成宏观肝转移的过程主要为癌细胞脱离原发灶，通过浸润内渗在循环中生存，躲避免疫捕获，在远处肝脏停驻，移行出微小循环，在适宜的肝脏微环境中生存，快速增殖扩张，最终形成肝转移病灶[5]。在中医学认识中，肿瘤肝转移的发生发展中肝脏经历了“郁→虚→瘀→积→损”逐步进展的病机变化过程[6]，可划分为肝转移初始期、前期、中期、末期四个阶段。

1.1 肝转移初始期聚焦肿瘤原发灶的毒力

《灵枢·五变》中记载：“脾胃之间，寒温不次，邪气稍至，蓄积留止，大聚乃起。”初始期，癌毒与邪气蓄积于气血，此时癌毒炽烈，与邪气相搏，癌毒损伤正气屏障，借助邪气窜行。靖林林等[7]认为自我更新和无限增殖的肿瘤干细胞是癌毒的致病本质，是肿瘤转移的基础。王菁等[8]认为六淫邪气与癌病进展密切相关，阴邪能够凝聚癌肿，阳邪可促进其生长侵袭，风邪引动转移。因此，肝转移初始期需关注肿瘤原发灶的毒邪强盛之态，治疗以攻邪散结为主，消除邪气，削弱癌毒侵袭、走窜之力。

1.2肝转移前期调节肝脏转移前微环境

《黄帝内经》中对于肿瘤转移的认识为“传舍理论”，其核心内涵为转移发生过程中对不同部位循序渐进的影响。肝转移前期，位于肿瘤远处的肝脏逐步形成失和状态。马梦雨等[9]通过基础研究证实肝气郁结可以介导β2肾上腺素受体抗体（β2-AR）信号通路促进肠癌肝转移。肝脏体阴而用阳，以血为基础，肝血不足之态为癌毒建造了生存壁龛。唐寒英[10]通过分析295例肠癌患者的中医证型，发现右半结肠癌以气血亏虚证为主，同时发现右半结肠癌更易发生肝转移。肝虚易风动，贺用和等[11]认为肝风内动是肿瘤转移的关键病机。播散的癌毒稽留于肝脏形成积聚的先决条件为适宜的肝脏微环境，肝气郁结和肝虚风动形成的失衡状态为癌毒在肝脏的内侵和繁育创造了有利条件。

癌气为原发肿瘤通过异常的信号因子和外泌体等向肝脏传递信息的载体，癌气到达肝脏，可扰乱肝脏的平和状态，使细胞和相关信号通路的调节出现紊乱，故而气郁态的形成在先。Hu等[12]通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分析发现，肠癌向晚期进展过程中，肿瘤会过度表达免疫检查点分子，诱导CD8+T细胞耗竭增多。韩晓伟等[13]认为免疫细胞和免疫分子均为中医“血”的重要组成部分，肝转移前期的免疫抑制状态契合血虚态。此时，肝脏出现肝气血虚滞之态，肝脏的刚强状态衰减，癌毒伺机从血行缓慢的细小络脉侵入肝脏。

调养肝脏为肝转移前期调节肝脏微环境的必要措施。气血调和、刚柔并济才能维护肝脏的正常生理状态。朴炳奎提倡在肠癌全程治疗中方药配伍轻灵，以调和为法[14]。吴存恩等[15]指出调肝在肠癌防变中的基础地位。因此养肝柔肝为“先安未受邪之地”的核心，肝转移前期需重视调和肝气和肝血。

1.3 肝转移中期关注肝内癌毒的内侵和增长

癌毒在侵入肝脏后，黏滞于肝，掠夺气血，扭曲血络，成瘀成积。在虚、滞、瘀的环境下肝内癌肿快速增大，在增长过程中衍生癌浊等病理产物，胶结壅塞，不利于气血运行和药力抵达。现代医学发现转移癌细胞借助肝窦内皮细胞的黏附分子穿过窦周隙[16]，黏附于肝实质细胞[17]，进行间质上皮转化定植[18]，调动肝星形细胞和肿瘤相关成纤维细胞重塑细胞外基质[19]，改造生存环境，形成肿瘤屏障；上调血管内皮生长因子，促进肿瘤新生血管形成[20]；招募髓系细胞聚集，形成肝脏免疫抑制微环境，为肝转移灶的快速增长创造有利条件[21]。

肝转移中期要因势利导，直击靶点。癌细胞转移由循环游离转变成肝脏定植的过程涉及黏附分子表达、间质上皮转化、胶原沉积等郁滞结聚之态，治疗上宜理气行气、化痰散结。癌病为苛疠，癌毒的暴戾之性源于其所携带的遗传信息。郭天灏等[22]指出癌毒与调控基因之间关联密切，为毒盛之态，治疗上宜消癌解毒。肝转移灶的快速增长伴随着形态异常、排列紊乱的新生血管形成，总体表现为血流缓慢、管径狭窄、缺氧，且机体处于高凝状态，为血瘀之态，治疗上宜补气活血化瘀。研究[23]发现癌细胞可高表达葡萄糖转运蛋白，大量摄取葡萄糖，通过糖酵解的方式供能。在营养方面，癌肿掠夺周围正常肝脏细胞的气血供应，使其气血更虚，难以抵抗癌肿扩张，为气血亏虚之态，治疗上要及时养肝血补肝气。

1.4 肝转移末期注重扶正培本

肝转移末期为难治阶段，《素问·玉机真藏论》描述其形态为“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形”。肝病传脾，此期机体呈现出脾胃大伤的恶病质状态，肝转移末期肝之脏体损伤严重，出现精血不足、元阴元阳虚损之态。黄娅等[24]指出元气不足、肝肾亏虚是肿瘤恶病质内耗的根源。元气依赖于肾先天所生与脾胃后天滋养，故而肝转移末期应注重健脾和胃、培补肾元。

2、中医药调态和打靶防治肿瘤肝转移

宏观认识肿瘤肝转移不同时期的状态、动态和态势，结合靶向性治疗，才能构建出全方位的态靶结合肝转移防治策略，提高临床疗效。中医药经典理论和辨证论治为组方调态提供理论基石，现代医学的发展为疾病的微观认识、中药精准打靶治疗提供了更多的客观依据。

2.1 宏观调态：调状态，抓态势，制动态

调状态为肿瘤肝转移防治的基础。蒋士卿认为肠癌属于厥阴病，予乌梅丸补肝体益肝气通肝郁，寒热同调，纠正阴阳平衡[25]。Zhao等[26]通过基础研究发现基于肝郁血虚立方的逍遥散能够抑制肠癌肝转移。研究[27,28]发现十全大补汤能够防治肠癌肝转移，进一步研究发现其疗效的关键为组方中含有的四物汤；含有四物汤的温清饮也被证实能够抑制肝转移，而含有组方中的四君子汤但不含有四物汤的当归芍药散、人参养荣汤、六君子汤未发现抗肝转移功效。陶丽等[29]应用队列研究的方法分析中医药辨证治疗联合西医治疗对比单纯西医治疗对肝转移根治性切除术后患者生存情况的影响，其中血虚证以四物汤为基础方，发现中西医结合治疗能够有效延长患者的无进展生存期和总生存期。孙维刚等[30]应用黑逍遥散治疗62例肝转移癌患者，发现其能够改善患者肝功能、延长生存期。黎治平等[31]应用气血双补法联合化疗对比单纯化疗预防结直肠癌术后复发转移，观察到联合治疗组有着较高的两年无病生存率。由此可见，养肝血调肝气的中药处方能够精准靶向肝气血失和的基础状态，防治肝转移。然而，目前中医药临床研究中鲜有设计为分阶段以中医药论治肿瘤肝转移者，临床中多为医师依据患者肝气血失和证候中“郁”和“虚”的程度予以药味和药量的调整。对肝转移不同阶段的动态病机认识对处方用药有重要提示。

抓态势是肿瘤肝转移防治的重要策略。肿瘤转移有器官趋向性的特点，根据中医用药法象中的归经特性，应用归肝经中药引药力抵达肝脏防治肝转移，恰能作用于消化道肿瘤趋向肝脏转移的态势。中药归经理论的现代科学内涵印证了肝藏血的生理功能，如马亚兵等[32]发现归肝经中药富含铁等微量元素。吕波[33]通过基础研究发现归肝经中药能够有效抑制肠癌肝转移。周仲瑛应用吴茱萸、白芍等肝经药物组方治疗胰腺癌肝转移患者，能够有效控制病情，使肝转移灶缩小[34]。

遏制动态亦是肿瘤肝转移防治的关键。风邪为百病之长，可引动癌毒转移，早期风药的应用可以遏制癌毒动态[35]。当肝转移病灶出现快速进展时，需重视补养脾胃。曹莹[36]应用健脾丸加减治疗72例胃肠肿瘤营养不良患者，观察到患者的营养状态、体重、血清白蛋白等指标明显改善。朱健等[37]发现四君子汤能够抑制肿瘤恶病质模型小鼠的骨骼肌萎缩。

临床处方用药中“调态”需考量肝转移“肝气血失和”的基础状态，明确养肝血调肝气对肿瘤肝转移防治的意义，在动态病机的指导下予以加减用药。归肝经中药对肝转移防治的价值体现出把握态势的重要性。在不同阶段需审时度势，可准确发现肝转移阶段的动态并加以遏制，如肿瘤后期常出现的恶病质阶段。

2.2 微观打靶：靶向病、症、标

从微观辨识疾病，寻找特效靶方、靶药，可促进中医药向精准化发展[38]。微观打靶能够弥补肝转移防治过程中调态治疗靶向性不足、目标不明确的局限。肝转移的微观分子机制提供了更为精准的治疗靶点，靶向病、症、标分别解决肝转移过程中不同阶段出现的问题。基于肝转移病靶的药物有消癌解毒类中药，如败酱草、大黄、土鳖虫能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡[39,40]；活血消癥类中药，如三棱、莪术、鸡血藤能够抗血小板聚集，降低血管内皮生长因子水平[41,42]；行气化痰散结类中药，如浙贝母、预知子能够减少癌细胞黏附定植，改善间质上皮转化[43,44]；补肾健脾类中药，如黄芪、淫羊藿能够改善肿瘤免疫微环境[45,46]。基于肝转移症靶的药物，如应用乌药外用止痛贴治疗癌性疼痛[47]，应用陈皮、鸡内金等改善食欲[48]，化学疗法药物伊立替康所致腹泻应用半夏泻心汤治疗[49]，均收效甚著。基于肝转移标靶的药物，如针对化学疗法所致骨髓抑制应用鹿角霜[50]，针对胆红素升高应用茵陈、虎杖等[51]，均可取效。

3、结语

基于态靶辨证理论认识肿瘤肝转移是宏观与微观的结合，静态和动态的把握，整体与个体的交互，是对肝转移疾病全阶段的认识。肿瘤类疾病有其独特的发展势头，在认识疾病的基础上，调整宏观态上的阴阳、气血、寒热失衡，利用药物法象和偏性遏制肿瘤发展的动态，同时在疾病各阶段借助分子机制、病理知识及中药药理研究成果，靶向肿瘤的微观靶点治疗，能够更加有效防治肿瘤转移，提高中医药精准治疗的临床疗效。基于态靶辨证的肿瘤肝转移防治策略为中西医结合防治肿瘤提供了更好的临床思路。

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