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Ki-67预测肺腺癌患者预后价值的Meta分析

2020-10-12 684 上传者：管理员

摘要：目的:通过Meta分析评估Ki-67能否作为判断肺腺癌患者预后的指标。方法:系统检索PubMed、EMBase和Cochrane数据库获得相关文章,提取文章信息并完成文章质量评价后,利用R3.6.1软件评估Ki-67高表达对肺腺癌患者及其不同亚组预后的影响。结果:共纳入27篇文章的28项研究。结果显示,在肺腺癌患者中,Ki-67表达与总体生存期(overallsurvival,OS,HR:1.15,P=0.0001)和无病生存期(disease-freesurvival,DFS,HR:2.12,P=0.0003)呈负相关。种族方面,目前仅在亚洲患者中提示Ki-67高表达患者的预后较差;而在不同分期、不同临界值组均提示Ki-67高表达者预后不良。Ki-67临界值定义在50%是目前的最佳临界值。结论:Ki-67高表达在预测肺腺癌预后方面具有临床意义,未来需要进行更多高质量前瞻性研究来验证完善这一发现。

关键词：
Ki-67抗原
Meta分析
肺腺癌
预后
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全球范围内肺癌的发病及死亡人数均排首位,且呈上升趋势[1]。当前针对肺癌的治疗手段多样,尽管2000年至2014年间,肺癌标准化的5年生存率有所提高,但我国肺癌患者的5年生存率仍低于20%[2]。Ki-67在细胞周期的G1、S、G2和M期表达,因此可作为客观检测增殖指数的细胞增殖标志物,且越来越多地用于判断癌症患者预后。有文章报道,在多种癌症中Ki-67高表达的患者总生存期(overallsurvival,OS)及无病生存期(disease-freesurvival,DFS)均短于Ki-67低表达的患者[3,4,5,6]。已经明确了Ki-67高表达在乳腺癌中的预后价值[7],但是Ki-67在肺癌中的预后价值尚无定论。虽然Ki-67作为肺癌预后指标的Meta分析已有发表[8,9,10],但文章均着眼于非小细胞肺癌整体,并未针对各病理类型展开研究,且尚未获得一个最佳临界值。需要进一步通过Meta分析探究Ki-67能否作为肺腺癌的预后指标,并期望获得最佳的临界值,现报道如下。

1、资料与方法

1.1文献检索

根据PRISMA指南[11],本文对PubMed、EMBase、Cochrane数据库截至2020年1月4日的文章进行检索,以LungNeoplasm、Non-Small-CellLungCancer、AdenocarcinomaofLung、Ki-67Antigen的主题词及自由词,和survival、outcome、prognosis*作为检索策略进行检索,筛选符合条件的文章进行后续研究,语种限定为英文。为了扩展搜索范围,对纳入文章的参考文献进行筛选。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

①文章类型为回顾性队列研究或临床观察研究;②病理诊断明确为原发性肺腺癌的患者;③使用免疫组织化学方法评价Ki-67表达;④可从文中获得OS和/或DFS等预后指标的风险比(hazardratio,HR)及其95%可置信区间(confidenceinterval,CI)或P值;⑤当作者发表多篇报告相同患病人群的文章时,仅包括最近或完整的研究;⑥英文发表。

1.2.2排除标准

①未能获取全文;②病理诊断为肺转移癌或非肺癌患者;③文中未直接提供HR相关数据或所提供的HR及其95%CI数据有误/不合理;④包含少于50例患者的研究样本;⑤处理细胞系或动物、综述、病例报告、会议摘要等类型文章。

1.3文献筛选及信息提取

文献筛选和提取过程均由两名工作人员分别单独进行,当存在异议时,由第三名工作人员进行判断。当文中同时提供HR的单、多因素分析的数据时,选取多因素分析中的HR及其95%CI进行研究。

1.4质量评价

由两名工作人员独立按照Newcastle-Ottawa(NOS)质量评价标准对纳入文献进行质量评价。若两位研究者评分不一致,交给第三名工作人员进行评价。

1.5统计学方法

采用R3.6.1软件对数据进行Meta分析,采用倒方差法对HR对数值的标准误进行计算。采用q检验和I2判定异质性,当P>0.10或I2<50%时,说明没有异质性或异质性较小,采用固定效应模型;反之,采用随机效应模型,并利用亚组分析、敏感性分析等方法进一步分析异质性来源。利用漏斗图检验发表偏倚。

2、结果

2.1文献检索结果

初步搜索相关文献938篇,通过阅读相关文献的参考文献补充54篇。排除不符合标准的文章后,最终纳入27篇[12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38],共包括28项研究。文章筛选流程图见图1,纳入研究的基本特征见表1。

在所纳入的28项研究中,20项在亚洲进行,7项在欧洲进行,1项在美洲进行。样本量从52到482例患者不等,Ki-67临界值范围在5%～50%不等。

2.2Meta分析结果

2.2.1肺腺癌中Ki-67高表达与OS的关系

如表1及图2所示,纳入的22项研究中共包含4125例患者。结果显示,与Ki-67低表达的患者相比,Ki-67高表达患者的OS更短(HR:1.15,95%CI:1.07～1.23)。

对所纳入研究根据种族、TNM分期、临界值进行亚组分析,森林图见图3-5。亚组分析分析结果显示,Ki-67高表达的亚洲患者OS更短,各分期的结果均提示Ki-67高表达与较短的OS有关。除临界值不高于10%的亚组外,均能得出Ki-67高表达对于较短的OS有统计学意义的结论。

图1相关文章筛选过程流程图

2.2.2肺腺癌中Ki-67高表达与DFS的关系

如表1及图6所示,探究Ki-67表达与DFS关系的研究有9项,包含1701例患者。结果表明,Ki-67高表达与较短的DFS有关(HR:2.12,95%CI:1.41～3.17)。

对所纳入研究根据种族、TNM分期、临界值进行亚组分析,森林图见图7-9。结果显示,相较于Ki-67低表达患者,Ki-67高表达的亚洲患者DFS较短,各分期的结果均提示Ki-67高表达与较短的DFS有关。除20%～30%亚组有边缘统计学意义(P=0.0610)外,均能得出Ki-67高表达对于较短的DFS有统计学意义的结论。

2.3发表偏倚

作漏斗图如图10-11所见,提示以OS为研究结局的Meta分析存在较明显的发表偏倚。

2.4异质性来源探索

在OS与DFS的Meta分析中,异质性均偏大。为探究异质性来源,除亚组分析外,分别进行敏感性分析。结果显示,两项Meta分析排除掉任一篇研究后,结果依然保持稳定,说明Meta分析结果较稳健(敏感性分析森林图见图12-13)。DFS组在去除Warth2014年文章的其中一项研究后,I2值从65.4%降至26.6%,是造成异质性大的原因所在,去除该篇文章后结果依然有统计学差异。

表1纳入Meta分析研究的一般特征

图2Ki-67高表达与肺腺癌患者OS关系的Meta分析

图3Ki-67高表达与不同种族肺腺癌患者OS关系的Meta分析

图4Ki-67高表达与不同分期肺腺癌患者OS关系的Meta分析

3、讨论

Ki-67作为一种与细胞增殖密切相关的核蛋白,目前常作为判断癌症预后的指标,虽然先前发表的Ki-67作为非小细胞肺癌预后指标的Meta分析均得出了Ki-67可作为判断非小细胞肺癌预后不良指标的结论,但均未得出最佳临界值[9,10]。

有研究显示,Ki-67的平均表达值在不同病理类型的肺癌中均不同,总体平均值在40.7%。大细胞神经内分泌癌的Ki-67均值最高(70.7%),其次是鳞癌(52.8%)、大细胞癌(47.7%)和腺癌(25.8%)[35]。因此,有必要根据不同病理类型,对Ki-67能否作为提示肺癌预后的指标进行判断,并定义相应的临界值。

图5Ki-67高表达与不同Ki-67临界值肺腺癌患者OS关系的Meta分析

图6Ki-67高表达与肺腺癌患者DFS关系的Meta分析

图7Ki-67高表达与不同种族肺腺癌患者DFS关系的Meta分析

图8Ki-67高表达与不同分期肺腺癌患者DFS关系的Meta分析

图9Ki-67高表达与不同Ki-67临界值肺腺癌患者DFS关系的Meta分析

图10Ki-67高表达与肺腺癌患者OS关系的漏斗图

本文的结果显示,Ki-67高表达对于OS和DFS均是一项明确的危险因素,与先前发表的Meta分析结论一致[9,10]。但不同的是,以OS为研究结局的Meta分析中,Ki-67的预后价值暂时未在欧洲患者中体现,美洲因仅一篇文章纳入,Ki-67的预后价值有待确定。而在不同分期、不同临界值组中,Ki-67高表达在各分期、各临界值设定下,均为危险因素。以DFS为研究结局的部分,因缺少来自美洲的研究,欧洲的研究过少,因此目前只能得出Ki-67高表达与亚洲患者发生疾病进展风险有关。不同分期、临界值组的结论与OS组结果相似。

图11Ki-67高表达与肺腺癌患者DFS关系的漏斗图

目前可以明确的是,在亚洲患者中,Ki-67的高表达在OS和DFS方面均明确了其预后价值。而相较于连续性变量,选择一个恰当的Ki-67临界值,对临床医生来说,更方便对患者治疗和管理,综合肺腺癌患者在OS和DFS组的结果,当Ki-67定义在50%时,OS组的HR值达到最大,而Ki-67表达值定义在20%时,DFS组的HR值达到最大。因肺腺癌患者的Ki-67平均表达值为25.8%,且相较于复发风险,死亡风险是更重要的结局,因此临界值定义在50%是更恰当的。

图12以OS为结局的Meta分析敏感性分析森林图

图13以DFS为结局的Meta分析敏感性分析森林图

发表偏倚方面,OS组的漏斗图出现了明显的不对称性,说明文章存在潜在的发表偏倚。出现发表偏倚的原因通常为方法设计有缺陷,或者缺乏发表相反结果的小型研究,从另一个角度可以说明Ki-67高表达在提示OS预后中的价值是明确的。

OS与DFS的Meta分析的异质性均较大,我们通过随机效应模型和亚组分析的方法降低其影响,并通过敏感性分析找到了DFS组异质性大的原因。因目前并没有针对肺癌患者Ki-67的临界值,因此在不同研究中,临界值的选择主要根据作者的经验或中位数,对结果可能存在一定影响,且Ki-67的测定方法较多,不同研究中所用抗体、稀释比例也不同,可能也是造成异质性大的原因,且可能对结果存在影响。

本文的优点在于,首先,本文纳入的均为在原始研究中有HR明确数值的,相较于描点法,数据更加精确;第二,本文仅对腺癌进行预后分析,明确了Ki-67高表达对于肺腺癌患者的预后价值,且根据Meta分析的结果,找到了对肺腺癌患者合适的临界值。这也提醒我们在未来的研究中不能仅着眼于非小细胞肺癌,而是应该按照不同病理类型进行单独的研究。

本文的局限性在于,首先,除了处在I期的肺腺癌患者外,未能对其它分期的患者进行单独的预后分析,不能更好地区分在不同分期中Ki-67判断患者预后的价值;第二,因研究类型为非随机对照试验、且仅纳入英语发表的研究,可能存在偏倚。

综上,我们的结果表明,Ki-67可作为判断肺腺癌预后的指标。Ki-67高表达提示患者疾病复发和死亡风险增加,目前可定义的最佳临界值为50%。随着未来更多高质量文章的发表,可以进一步对Ki-67作为其他类型肺癌的预后指标的可行性进行判断,同时完善对最佳临界值的确认。

邵昕晔,杨博文,李智,郑雪莹,刘云鹏.Ki-67预测肺腺癌患者预后价值的Meta分析[J].现代肿瘤医学,2020,28(22):3889-3897.