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CASC11在恶性肿瘤发生发展中作用研究进展

2020-10-12 274 上传者：管理员

摘要：长链非编码RNA作为一类长度大于200个核苷酸的新型内源性单链RNA,可通过染色质组织调节、转录干扰和转录后调控在人类恶性肿瘤发生、发展中起致癌或抑癌作用。癌易感性候选基因11(CASC11)是一种新发现的lncRNA,在人类多种肿瘤中异常表达,且与临床病理特征密切相关,通过多种机制调节细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学功能,可作为肿瘤生物标志物和治疗靶点。本文就CASC11在肿瘤发生、发展中的生物学功能、主要的相关机制和潜在临床意义作一综述。

关键词：
侵袭
增殖
恶性肿瘤
癌易感性候选基因11
肿瘤发生
肿瘤治疗
转移
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恶性肿瘤是一类高病死率及高致残率的疾病[1]。虽然传统的外科手术、化学治疗及放射治疗等方法可提高患者生存率,但疗效有限[2]。探讨有效的肿瘤早期诊断、治疗和预后的生物标志物及靶点有重要价值。长链非编码RNA是指一类不具有编码蛋白质能力、且长度大于200个核苷酸的非编码RNA[3]。其可通过影响整合染色质重塑复合物、调控转录和转录后过程,对细胞增殖、肿瘤进展或转移产生影响。一些lncRNA还可作为增强剂、支架或诱饵,通过与其他RNA或蛋白质相互作用调节基因表达,调节蛋白质活性和定位,对细胞信号级联产生直接影响,为恶性肿瘤的诊断和治疗提供重要靶点[4]。癌易感性候选基因11(CASC11)是新发现的一种lncRNA,位于8q24.21染色体区域[5]。近年研究发现CASC11在肝癌[6]、胃癌[7]、结直肠癌[8]、骨肉瘤[9]等多种恶性肿瘤中异常表达,且与预后不良有关。此外,CASC11还参与调控恶性肿瘤细胞的凋亡、增殖、侵袭和迁移过程。本文就CASC11在人类肿瘤发生、发展中的作用、相关机制及潜在的临床意义综述如下。

1、lncRNACASC11的发现

CASC11是位于8q24号染色体区域上,c-Myc上游约2.1kb的lncRNA。Zhang等[7]研究发现,c-Myc可直接与CASC11启动子区结合,增加启动子组蛋白H3-赖氨酸27乙酰化(H3K27AC),从而增强CASC11在大肠癌中的表达。CASC11作为一种癌基因在多种人类恶性肿瘤中呈高表达,也可作为竞争性内源性RNA,通过与microRNA反应元件结合或与蛋白质相互作用,参与调控肿瘤相关基因的表达。同时,CASC11异常表达与肿瘤患者的总体生存率有关,可作为多种肿瘤诊断和预后评估的重要标志物。

2、lncRNACASC11在多种恶性肿瘤发生、发展中作用

2.1CASC11与非小细胞肺癌

非小细胞肺癌是常见的肺癌组织学亚型,也是肺癌死亡的主要原因[10]。研究lncRNA在肺癌中的作用对肺癌的诊断和治疗有重要意义[11]。Tong等[12]研究发现,CASC11在非小细胞肺癌组织和细胞系中高表达,可促进A549细胞增殖,其主要是通过靶向miR-302/CDK1轴促进肺癌细胞增殖。Yan等[13]研究发现,CASC11主要位于细胞质中,流式细胞术分析结果表明CASC11可促进细胞周期阻滞,减少细胞凋亡;Kaplan-Meier生存分析证明,CASC11高表达与非小细胞肺癌患者低生存率相关;而染色质免疫沉淀法结果显示,抗FoxO3可与CASC11启动子区的E1元素相互作用,说明CASC11可靶向miR-498而调控FoxO3的表达,影响肺癌的发生、发展。因此,CASC11可能是非小细胞肺癌预后评估的分子标志物和潜在治疗靶点。

2.2CASC11与肝细胞癌

肝细胞癌预后不良,明确其作用机制是治疗肝细胞癌的关键[14]。Han等[6]研究发现,CASC11在组织和细胞中过表达,其高表达与肝癌患者临床转移和预后不良有关,CASC11可被转录因子STAT3激活,通过与Zeste同源物2结合表观遗传沉默PTEN和激活PI3K/AKT信号通路,促进肝癌细胞的迁移、侵袭和上皮-间质转化过程。Cheng等[15]研究表明,CASC11在miR-188-5p促进肝癌细胞的增殖过程中起类似海绵样作用。因此,CASC11可能是肝癌潜在的预后标志物和治疗靶点。

2.3CASC11与结直肠癌

Zhang等[8]研究结果显示,大肠癌组织CASC11表达量高于癌旁正常黏膜组织,其促进大肠癌细胞周期以及增殖、迁移和转移能力;根据CASC11的表达水平,将CASC11分为高表达组和低表达组进行临床病理资料分析,结果显示CASC11高表达与肿瘤大小、浆膜浸润、淋巴结转移和TNM分期呈正相关;体内成瘤实验结果表明沉默CASC11表达,可明显抑制肿瘤生长和转移;亚细胞分离实验发现CASC11主要定位在大肠癌细胞的胞质中;此外,研究还发现CASC11直接靶向核糖核蛋白K激活Wnt/β-catenin信号通路参与大肠癌的发生、发展。

2.4CASC11与胃癌

胃癌是消化道常见恶性肿瘤,Zhang等[7]研究发现,CASC11在胃癌组织及细胞中高表达,可作为miR-340-5p的海绵直接靶向CDK1,激活了细胞周期途径,抑制细胞凋亡,最终促进胃癌细胞的增殖、侵袭及迁移等生物功能过程;同时临床病理资料分析结果表明,CASC11高表达与肿瘤大小、淋巴结转移和TNM分期明显相关。Su等[16]研究发现,miR-145可作为CASC11发挥作用的介导因子,并提出CASC11表达水平随临床分期增加而升高,与淋巴结转移和远处转移密切相关。

2.5CASC11与膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤,由于复发率及转移率较高,患者5年生存率较低[17]。因此,寻找可靠有效的生物标志物或新的靶点有重要意义。Luo等[18]研究发现,与健康对照者比较,lncRNACASC11在早期膀胱癌患者血浆中表达上调;此外,采用Pearson相关性对血浆lncRNACASC11和miR-150水平进行相关分析结果表明,膀胱癌患者中lncRNA-CASC11的表达与miR-150呈负相关。但在健康对照组中二者无明显相关性,说明CASC11可能通过抑制miR-150促进膀胱癌细胞增殖,提示CASC11可作为癌基因在膀胱癌中发挥作用。

2.6CASC11与骨肉瘤

尽管目前的治疗方法可提高部分骨肉瘤患者生存率,但远处转移患者5年总生存率仅为20%[19]。Song等[9]研究发现,CASC11上调可促进骨肉瘤细胞的迁移、侵袭,且与临床分期、远处转移及预后不良相关;同时,CASC11与EMT诱导剂SnailmRNA相互作用并增强其稳定性,可促进EMT和转移。因此,lncRNACASC11上调是骨肉瘤患者转移瘤和预后不良的指标。

2.7CASC11与新生儿神经母细胞瘤

神经母细胞瘤预后不良。Yu等[20]研究发现,CASC11在新生儿神经母细胞瘤组织和细胞中高表达,且与不良临床预后呈正相关;FISH分析证实CASC11主要位于细胞质中;此外,研究还发现CASC11作为miR-676-3p海绵对miR-676-3p介导的NOL4LmRNA降解有拮抗作用,从而促进新生儿神经母细胞瘤的增殖、侵袭和迁移;Transwell实验表明,CASC11被特异性shRNAs敲除后,细胞的迁移和侵袭能力下降,提示CASC11可能是新生儿神经母细胞瘤潜在的治疗靶点。

2.8CASC11与宫颈癌

宫颈癌的发病率呈逐年上升趋势,发病年龄也趋于年轻化[21]。Hsu等[22]研究发现,CASC11在宫颈癌细胞中表达上调,可促进癌细胞增殖、迁移、侵袭和抑制细胞凋亡,且与FIGO分期及肿瘤大小呈正相关,与生存率呈负相关。此外,TOP/FOP荧光素酶报告分析显示,CaSki细胞中CASC11的过度表达可上调Wnt/β-catenin信号通路的活性,下调HeLa细胞中CASC11的表达可抑制信号通路的活性,证实CASC11是首次通过激活Wnt/β-catenin信号途径促进宫颈癌细胞的迁移和侵袭。

2.9CASC11与卵巢癌

Shen等[23]研究表明,卵巢鳞状细胞癌患者血浆CASC11表达上调,而化疗后血浆CASC11水平进一步升高;在奥沙利铂、顺铂和卡铂治疗下,CASC11过度表达可导致癌细胞活性增加,而沉默CASC11则起相反作用;表明卵巢鳞状细胞癌中CASC11过度表达介导了肿瘤细胞对化疗的耐药性。Cui等[24]采用实时定量PCR法检测发现,卵巢癌患者血浆CASC11mRNA相对表达量上调,并可预测早期卵巢癌;生存曲线分析结果证实,高CASC11mRNA水平患者的总生存率明显较低,预示卵巢癌预后不良;证实血浆高水平的CASC11mRNA可促进癌细胞增殖,抑制细胞凋亡。

3、CASC11在恶性肿瘤中的作用机制

lncRNAs通过直接或间接与其他RNA、基因组DNA或蛋白质相互作用以发挥其功能。但目前CASC11在肿瘤发生、发展中的具体调控机制尚不明确。

3.1ceRNA作用

研究[25]发现,ceRNA在肿瘤的病理生理中发挥重要作用。microRNA是ceRNA网络中的重要调节因子之一,可通过竞争ceRNA调控靶基因的表达。CASC11是一类重要的ceRNA,在体内起miRNA海绵的作用。在非小细胞肺癌中,CASC11通过充当分子海绵负性调节miR-302,从而上调CDK1的表达,以及靶向miR-498调控FoxO3的表达,影响肺癌细胞的增殖和凋亡[12,13]。在肝细胞癌中,CASC11通过miR-188-5p的竞争和结合而调节FGF5表达,促进肝癌细胞增殖[15]。在胃癌中,CASC11通过促进细胞生长和转移起致癌作用,其主要机制与CASC11调控miR-340-5p/CDK1轴有关,CASC11/miR-340-5p/CDK1调节环激活了细胞周期途径,抑制细胞凋亡,促进了癌细胞的增殖、侵袭及迁移等生物功能过程[7]。在膀胱癌中,CASC11通过抑制miR-150从而促进癌细胞增殖[18]。在新生儿神经母细胞瘤中,CASC11可从NOL4L中分离miR-676-3p,充当miR-676-3p的海绵,从而促进新生儿神经母细胞瘤的增殖、侵袭和迁移[20]。

3.2调节多种信号通路

CASC11还参与了多种肿瘤信号通路的调节,包括PI3K-Akt、Wnt/β-catenin和EMT通路。在肝癌中,STAT3作为转录激活剂,与CASC11的启动子区结合并激活其转录,进一步与Zeste同源物2相互作用抑制PTEN的表观遗传和激活PI3K/Akt信号通路,促进细胞的迁移和侵袭[6]。此外,研究[8]发现,CASC11可作为Wnt信号调节因子,通过与核糖核蛋白K形成复合物来促进β-catenin核的积累并增加了c-Myc、cyclinD1和MMP-7这些蛋白的表达,激活Wnt/β-catenin信号通路,从而加速Wnt信号传导以促进结直肠癌细胞的生长和转移。宫颈癌中,CASC11可通过激活Wnt/β-catenin信号通路起癌基因的作用,可促进细胞迁移和侵袭;相反,表达沉默的CASC11可明显降低β-catenin总表达和核表达,进一步抑制Wnt/β-catenin通路的活性[22]。此外,CASC11还可通过EMT途径调控肿瘤的发生,如在肝癌中,STAT3诱导的lncRNACASC11上调增强了EMT特征,CASC11的表达与间充质标志物N-钙黏蛋白呈正相关,与上皮标志物E-钙黏蛋白呈负相关。提示高表达的CASC11通过促进EMT途径,促进癌细胞的迁移和侵袭[6]。Snail是较丰富的转录因子,是细胞特性和诱导EMT的主要调节因子。Song等[9]研究发现,CASC11与Snail转录水平呈明显正相关,CASC11可与EMT诱导剂SnailmRNA相互作用增强其稳定性,促进EMT进而增加骨肉瘤的迁移和侵袭。

4、结语

CASC11在多种肿瘤中呈高表达,通过多种机制调节肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭等过程,与肿瘤早期诊断、治疗及预后相关,可作为恶性肿瘤诊断及治疗的潜在靶点及预后评估的生物标志物。CASC11在恶性肿瘤中的调节机制主要包括以ceRNA身份调控肿瘤细胞增殖,参与多种信号通路(PI3K-Akt、Wnt/β-catenin和EMT通路)的调节。因此,进一步行CASC11的多中心大样本研究,探讨其作为生物标志或治疗靶点的临床价值及进一步深入阐明CASC11在不同肿瘤中的具体作用机制,对实现肿瘤精准治疗有重要意义。

参考文献:

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基金:国家自然科学基金(81871883);广东省科技计划项目(2014A020212299).