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Ⅲ期胃、肠癌患者根治术后腹腔热灌注化疗的安全性

2020-11-06 345 上传者：管理员

摘要：目的：观察Ⅲ期胃、肠癌患者根治术后行静脉联合腹腔热灌注化疗的安全性及疗效。方法：选取2014年4月至2018年2月本院收治的60例Ⅲ期胃、肠癌根治术后患者，随机分为静脉+腹腔灌注组及静脉组，每组30例。静脉+腹腔灌注组采用奥沙利铂腹腔热灌注联合氟尿嘧啶静脉输注的给药方式。静脉组采用奥沙利铂+氟尿嘧啶静脉输注的方式。比较两组治疗后KPS评分、不良反应发生率以及复发情况。结果：静脉+腹腔灌注组KPS评分升高比例为83.34%，显著高于静脉组的56.66%，差异具有统计学意义(P<0.05)。静脉+腹腔灌注组恶心、呕吐、纳差，骨髓抑制，外周神经毒性发生率均低于静脉组，差异具有统计学意义(P<0.05)；静脉+腹腔灌注组肠梗阻发生率高于静脉组，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组便秘、肝损害发生率比较差异无统计学意义；两组均无腹泻发生。两组间术后1年复发率比较差异无统计学意义，静脉+腹腔灌注组术后2年复发率显著低于静脉组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：Ⅲ期胃、肠癌患者根治术后行静脉联合腹腔热灌注化疗疗效确切，安全性较好，患者耐受性好，且能明显降低中长期复发率。

关键词：
不良反应
胃肠癌术后
腹腔热灌注
静脉化疗
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消化道肿瘤具有侵袭性强、恶性度高的特点，发病率及死亡率逐年升高。手术为其主要治疗手段，但中晚期胃肠癌患者的术后复发率高达80%[1]。其中有研究表明，中晚期胃癌患者腹膜转移率高达39%～43%[2]，术后腹膜转移率更高达45%[3,4]。因此，术后化疗在中晚期胃肠癌的综合治疗中占有重要地位。本研究选取2014年4月至2018年2月60例Ⅲ期胃、肠癌根治术患者，比较静脉联合腹腔热灌注及单纯静脉化疗的不良反应及术后复发率，明确腹腔热灌注化疗的安全性及有效性，为临床治疗提供依据，现报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2014年4月至2018年2月在四川绵阳四0四医院行手术治疗后确诊为Ⅲ期的胃癌（包括ⅢA、ⅢB、ⅢC期）、大肠癌肿瘤患者60例，随机分为静脉组与静脉+腹腔灌注组，每组30例。静脉+腹腔灌注组男18例，女12例；年龄35～69岁，平均年龄（55.18±7.17）岁。静脉组男19例，女11例；年龄33～69岁，平均年龄（54.91±5.03）岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义，具有可比性。纳入标准：(1)男女不限，年龄<70岁；(2)通过根治术后评估分期为Ⅲ期的胃癌、大肠癌肿瘤患者；(3)无明显化疗禁忌证，心电图、血常规、肝功、肾功能检查均正常，KPS≥60分。排除标准：(1)有严重肝肾功能损害、呼吸系统、免疫系统、心脑血管意外病史、精神神智异常者；(2)并发腹腔或全身严重感染症状，或合并其他部位的非良性病变者；(3)伴有结缔组织疾病或腹部放疗史者；(4)病情进展，发生远处转移者。本研究经四川绵阳四0四医院伦理学会批准。患者及家属均对本研究知情同意。

1.2方法

1.2.1静脉化疗

静脉组于术后20d左右，完善化疗前的评估后，予静脉化疗，化疗方案：奥沙利铂[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20093167]130mg/m2静滴注脉第1天，亚叶酸钙（山东罗欣药业集团股份有限，国药准字H20054302)200mg/m2静脉滴注第1、2天，5-FU400mg/m2静脉注射第1、2天；5-FU（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959)600mg/m2持续静脉泵入22h第1、2天，并予止吐、保肝，根据患者一般情况予营养支持、对症等治疗。21～28d为1个周期，化疗6个周期。

1.2.2腹腔热灌注化疗

静脉+腹腔灌注组于术后20d左右在彩超引导下行腹腔穿置管术。采用恒温加热器将5%葡萄糖注射液2000～2500mL加热至43℃，1h内通过腹腔引流管将5%GS注入腹腔。将奥沙利铂130mg/m2及地塞米松10mg注入腹腔后夹闭引流管，嘱患者按前后左右、半坐位及抬高臀部的体位顺序各保持10min，循环3次。最后静脉输注亚叶酸钙200mg/m2第1、2天，5-FU400mg/m2第1、2天，持续静脉泵泵入5-FU600mg/m222h第1、2天。21～28d为1个周期。根据患者具体耐受情况，予不同周期的腹腔灌注治疗。若患者因不良反应无法耐受腹腔灌注，则给予静脉化疗，根据上述方案共计治疗6个周期。

1.3观察指标

治疗后对患者定期监测KPS评分、血常规、肝功能、肾功能。定期每3个月复查CT、彩超。KPS评分反映患者日常功能状态，分数越高表示功能状态越好。不良反应评定标准按美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC3.0）版标准评定，其中对于神经系统不良反应的分级：0级为无不良反应；1级为短暂感觉异常和/或感觉迟钝，3周内恢复；2级为感觉异常和/或感觉迟钝，持续21d以上，无功能障碍；3级为持续功能障碍。对于肝损害的定义为谷丙转氨酶升高至正常上限值的2倍及以上或谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素同时升高且至少1项升高至正常值的上限。随访时间截止至2019年2月，随访1年。

1.4统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计数资料用[n（%）]表示，比较采用检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组KPS评分变化情况比较

静脉+腹腔灌注组KPS评分升高比例为83.34%，显著高于静脉组的56.66%，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组不良反应发生情况比较

静脉+腹腔灌注组恶心、呕吐、纳差，骨髓抑制，外周神经毒性发生率均低于静脉组，差异具有统计学意义（P<0.05）；静脉+腹腔灌注组肠梗阻发生率高于静脉组，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组便秘、肝损害发生率比较差异无统计学意义；两组均无腹泻发生，见表2。

表1两组KPS评分变化情况比较[n(%)]

表2两组不良反应发生率比较[n(%)]

2.3两组复发率比较

治疗后，均进入随访期，通过CT、彩超或MRI评估，静脉组在术后3、6个月均无新病灶出现。术后1年，静脉组复发3例，以腹腔淋巴结转移为主，复发率为10.00%。术后2年，静脉组复发5例，其中以腹腔淋巴结转移3例，肝转移1例、锁骨上淋巴结转移1例，复发率为16.67%。静脉+腹腔灌注组在术后3个月、6个月、1年、2年均未出现复发。两组间术后1年复发率比较差异无统计学意义（c2=3.158,P=0.076），但静脉+腹腔灌注组术后2年复发率显著低于静脉组，差异具有统计学意义（c2=5.455,P=0.020）。

3、讨论

由于中晚期胃癌患者腹膜转移率高，即使已行根治术治疗的患者，在后期随访中也可能会发生肿瘤复发，其中腹膜转移率高达45%[3,5,6]。为进一步控制腹腔转移率，延长患者远期生存时间，术后化疗是十分必要的。

术后化疗的主要方案有静脉化疗和腹腔化疗。静脉化疗主要通过静脉一次性给药，进入血液全身循环，杀灭肿瘤细胞。静脉给药使化疗药物在体内逐渐被肝脏、肾脏代谢排出体外，作用时间短，腹腔局部药物浓度低；腹腔灌注化疗是直接将化疗药物注入腹腔，由于腹膜-血浆屏障的存在[4,7]，明显减缓大分子化疗药物扩散率，降低药物的清除率，因此，化疗药物在腹腔内保持较长时间的高药物浓度，通过腹腔内高浓度的细胞毒药物和散在肿瘤组织及游离的肿瘤细胞充分接触，可杀灭微小转移结节，进一步预防或控制癌性腹水。

热疗是一种比较理想的辅助治疗手段。实验证明高温化疗液在腹腔内直接杀伤肿瘤细胞。并且加热后肿瘤残留组织pH值下降，加速肿瘤细胞凋亡，还可以激活免疫反应杀伤肿瘤细胞，其次，热动力效应增加脉管的传导性，使局部组织的血管、淋巴管扩张，增加化疗药物在肿瘤内部的浓度，提高化疗药物的有效性、敏感性。因此，临床常常将热疗与腹腔灌注化相结合，发挥协同作用[8,9]。

本研究结果显示，静脉+腹腔灌注组KPS评分升高比例为83.34%，显著高于静脉组的56.66%，差异具有统计学意义（P<0.05），说明腹腔热灌注化疗联合静脉明显提高患者生存质量，与刘冬等[10]研究结果一致；静脉+腹腔灌注组恶心、呕吐、纳差，骨髓抑制，外周神经毒性发生率均低于静脉组，差异具有统计学意义（P<0.05）；静脉+腹腔灌注组肠梗阻发生率高于静脉组，差异具有统计学意义（P<0.05）；两组便秘、肝损害发生率比较差异无统计学意义；两组均无腹泻发生。崔海滨等[11]研究结果显示，腹腔热灌注化疗联合静脉骨髓抑制及胃肠道反应发生率分别为为69.8%、51.1%，单纯静脉化疗组为62.8%、41.9%，差异均无统计学意义。这与本研究结果存在差异，分析原因为腹腔灌注化疗剂量，前者剂量设置为100mg/m2，本研究剂量设置为130mg/m2。静脉+腹腔灌注组不良反应主要表现为腹腔局部反应，静脉组以全身反应为主。静脉+腹腔灌注组不良反应以便秘、肠梗阻为主，原因可能与奥沙利铂对胃肠道的化学刺激、灌注药物浓度、手术后腹腔粘连有关。静脉+腹腔灌注组有10例患者在第2～3周期灌注治疗时，出现不全性肠梗阻，其中1例患者于术前既往有肠梗阻史，对于出现不全性肠梗阻者，已于下一周期转为静脉化疗，且给予不全性肠梗阻患者加强通便、加强胃肠蠕动等治疗后均可缓解。对于肠梗阻患者，予乳果糖等通便药物后，均得到改善。静脉组以骨髓抑制、肝损害、外周神经毒性为主，发生率分别为16.67%、16.67%、50.00%，考虑与奥沙利铂静脉输注加重骨髓、肝脏及末梢神经的损伤有关。通过对症治疗，骨髓抑制、肝功损伤为可逆，但末梢神经损伤不可逆，主要表示为四肢末梢麻木，大大降低了患者生活质量。腹腔灌注组1年、2年的复发率均低于静脉组，主要原因可能与腹腔灌注控制了腹腔多处亚临床病灶，降低了腹腔内转移有关。宋林杰等[12]研究结果显示腹腔灌注化疗联合静脉化疗组1年、2年复发率也较低，分别为2.8%、6.9%，与本研究结果一致。因此，静脉联合腹腔热灌注化疗的不良反应为可逆、可控的，不仅降低周围神经炎的发生率，而且大大提高短期疗效。

综上所述，Ⅲ期胃肠癌患者根治术后行静脉联合腹腔热灌注化疗其不良反应可控，疗效显著，是目前临床上较为安全有效的治疗方式之一。

参考文献：

[10]刘冬,刘冠,汤忠祝,等.静脉化疗联合腹腔热灌注化疗对胃癌患者术后免疫功能及生存质量的影响[J].实用临床医学,2018,19(9):1-4.

[11]崔海滨,葛怀娥,白希永,等.进展期胃癌术后奥沙利铂早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗的临床观察[J].中国全科医学,2013,8(16):2740-2742.

[12]宋林杰,那兴邦,李松岩,等.腹腔热灌注化疗用于进展期结直肠癌术后辅助治疗的临床观察[J].解放军医学院学报,2017,38(12):1098-1101.

罗文娟,税莲,邓成凤,苏州,刘广国,张黎.Ⅲ期胃､肠癌患者根治术后静脉联合腹腔热灌注化疗的安全性及疗效研究[J].当代医学,2020,26(31):101-104.