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野生型胃肠道间质瘤的研究进展

2020-12-24 362 上传者：管理员

摘要：胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的消化道间叶组织来源肿瘤,约10%的GIST患者分子检测无KIT/PDGFRA基因突变,称为野生型GIST。根据是否有琥珀酸脱氢酶B(SDHB)表达缺失,野生型GIST可分为SDH缺陷型和非SDH缺陷型,SDH缺陷型包括无综合征相关性、Carney三联征相关性及Carney-stratakis综合征相关性GIST;非SDH缺陷型包括BRAF突变、Ⅰ型神经纤维瘤病相关性、K/N-RAS突变及四重野生型GIST等。野生型GIST的发生发展、临床病理特征和治疗原则均与KIT或PDGFRA突变的GIST有较大差异。本文就野生型GIST的分子机制和临床诊疗进展做一综述。

关键词：
恶性肿瘤
消化道
琥珀酸脱氢酶
诊断
野生型胃肠道间质瘤
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胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstromaltumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,占胃肠道恶性肿瘤的1%～3%,发病率为10～20/10万每年。该病多发生于中老年人,40岁以下患者少见,男女发病率无明显差异。大部分GIST发生于胃(50%～70%)和小肠(20%～30%),结直肠约占10%～20%,食道占0～6%,肠系膜、网膜及腹腔后罕见。11%～47%的GIST患者第一次就诊时已发生转移,转移部位主要是肝和腹腔[1,2]。从生物学行为上来看,20%～30%的GIST是恶性的。80%～90%的GIST病例具有KIT或血小板源性生长因子受体α多肽基因活化突变[3]。

10%～20%的GIST患者KIT和PDGFRA突变阴性,称为野生型GIST。约85%的儿童GIST和10%～15%的成人GIST为野生型GIST[1,3]。根据是否有琥珀酸脱氢酶B(SDHB)表达缺失,野生型GIST可分为SDH缺陷型GIST和非SDH缺陷型GIST两大类[1,3,4](表1)。基因表达谱和高分辨率基因组拷贝数分析发现,野生型GIST基因组失衡现象少见,突变型GIST中肿瘤染色体14q和22q丢失常见,但在野生型GIST几乎没有这样的变化,提示野生型与突变型GIST的发生机制可能存在差异[5]。与突变型GIST相比,野生型GIST患者临床表现也具有一定特征性,酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors,TKIs)治疗效果不佳。本文就近年野生型GIST的相关分子机制和诊疗进展进行综述。

表1分子机制

图1分子检测流程图

1、SDH缺陷型GIST的分子机制及临床特征

1.1SDH缺陷型GIST的分子机制

SDH缺陷型GIST是一组独特的GIST,约占野生型GIST的50%,包括无综合征相关性SHD缺陷型GIST、Carney三联征(Carneytriad,CT)相关性及Carney-stratakis综合征(Carney-stratakissyrthesis,CSS)相关性GIST[6]。SDH复合物由4个亚基组成:SDHA、SDHB、SDHC和SDHD,参与三羧酸循环。SDHA和SDHB是催化成分,SDHA将琥珀酸酯催化为富马酸酯,SDHB参与电子传输链,将泛醌氧化为泛醇,SDHC和SDHD是将SDH连接到线粒体内膜的锚定成分,提供了泛醌的结合位点[7,8]。

既往研究表明SDHA、SDHB、SDHC或SDHD突变使得线粒体SDH复合体丢失会导致琥珀酸积累,从而导致缺氧诱导因子(HIF)蛋白的过表达和HIF-1a调控基因的转录增加以及DNA甲基化增加[9,10]。胰岛素样生长因子1受体(Insulinlikegrowthfactor1receptor,IGF-1R)的激活也是SDH缺陷型GIST的典型表现,IGF-1R与配体结合后通过自身磷酸化被激活,从而导致丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)级联反应的激活。IGF信号在SDH缺陷型GIST中可抑制IGF-1R诱导细胞凋亡,并抑制GIST细胞中的AKT和MAPK通路的信号传导[11,12]。

仍有学者在不断探索SDH缺陷型GIST的发病机制,并取得了新的进展。2019年Flavahan等[13]在SDH缺陷型肿瘤中发现了DNA甲基化受到了异常激活的新机制。在正常细胞中,致癌基因和超级增强子位于不同的环状结构中,不会相互接触。而过量的甲基化会破坏肿瘤中的绝缘子,导致启动开关和致癌基因之间的异常接触。该研究发现CTCF绝缘子的损伤使ANO1增强子和FGF致癌基因之间出现异常接触,从而使得FGF3-FGF4基因座拓扑发生了深刻变化。除了这个受到破坏的绝缘子会激活FGF癌基因之外,该团队还在一个正常的KIT基因附近鉴定出第二个受到破坏的绝缘子。此外,利用PDX动物模型,研究发现单独使用FGFR抑制剂的药物就可以有效的抑制肿瘤生长,而与KIT抑制剂联合使用可以产生更好的疗效,并且在给药期间歇期也可以有效的抑制肿瘤生长[13]。

1.2无综合征相关性SDH缺陷型GIST

无综合征相关性SDH缺陷型GIST多发生于儿童和青年人,女性多见。好发部位为胃,镜下常呈多结节性或丛状生长方式,瘤细胞呈上皮样,也可为混合型,淋巴结转移多见。分子检测显示约50%的SDH亚单位(SDHA、SDHB、SDHC或SDHD)发生功能丧失性胚系突变,其中约30%为SDHA突变(多为胚系突变),约20%为SDHB、SDHC或SDHD突变[14,15,16,17,18]。

1.3CT相关性GIST

因同时伴发肺软骨瘤(常为多灶性)和肾上腺外副神经节瘤而得名,但仅22%的患者同时合并三种肿瘤,53%的患者仅伴发肺软骨瘤,24%的患者仅伴发副神经节瘤。年轻女性多见,该分型以SDHC高甲基化为特点,免疫组化SDHB阴性,SDHA阳性。

1.4CSS相关性GIST

是一种遗传学疾病,为常染色体显性遗传,不全外显,易使受影响的人患上GIST和副神经节瘤,该分型的发病机制主要是由SDHB、SDHC或SDHD亚基的种系突变,导致电子转运链复合体II的功能障碍引起,与CT相关性GIST不同的是,在CSS相关性GIST中,仅在靠近SDHB基因的几个CpG处发现了DNA甲基化模式,而SDHC基因启动子在所有筛选的CpG位点中完全未甲基化。突变导致蛋白表达丢失,免疫组化SDHB为阴性[14,15,16,17,18]。

2、非SDH缺陷型GIST的分子机制及临床特征

2.1非SDH缺陷型GIST的分类

非SDH缺陷型GIST包括BRAF突变、Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)相关性、K/N-RAS突变及四重野生型(QuadrupleWT)GIST等,这部分野生型GIST患者的SDH功能完整,但存在着其他的基因突变。

2.2BRAF突变型GIST

BRAF突变型GIST占野生型GIST的3%～7%,好发于小肠(56%),其次为胃(22%),老年人多见,总生存期较长,预后较好。组织形态上多为梭形细胞型。有报道称在41个KIT/PDGFRA突变的GIST中均未发现BRAF突变,而在17个BRAF突变的GIST中也未发现KIT/PDGFRA突变,提示BRAF和KIT/PDGFRA的原发突变是互斥的。然而,也有研究在少数伊马替尼(IM)耐药患者中发现BRAF突变,认为可能是继发耐药的原因。最近,有报道称BRAF状态可用于预测伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药的GIST患者对索拉非尼的治疗应答,该研究报道了3例使用索拉非尼的GIST患者,其中2例获得了长期疾病控制,而耐药患者携带BRAFV600E突变[19,20,21]。

2.3NF1相关性GIST

NF1是一种常染色体显性遗传疾病,该病患者NF1染色体基因组被删除,因不能表达肿瘤抑制因子神经纤维瘤病蛋白而增加了其患GIST和其他良性或恶性肿瘤的风险。GIST在NF1患者中的发生率约为7%,好发部位为小肠,典型临床表现为咖啡色斑和多发性神经纤维瘤,也可见雀斑或虹膜结节,预后较好。研究报道神经纤维蛋白可以直接抑制RAS信号通路的激活。NF1的失活主要导致RAS的失控激活,诱导MAPK和细胞外信号调节的激酶1和2(ERK1和ERK2)的激活。异常RAS信号通路的激活还可通过其他通路(例如PI3K-mTOR通路)导致细胞异常增殖[22]。

2.4K/N-RAS突变型GIST

有研究报道在少数携带KIT或PDGFRA突变的GIST中发现有KRAS突变(3/60)。认为KRAS的突变是导致伊马替尼耐药的原因,在激活ERK1/2和AKT方面,KIT和KRAS突变体具有协同作用,伊马替尼治疗能够关闭KIT及其下游信号传导,但不能关闭RAS触发的下游信号传导,使得肿瘤继续活化生长[23]。有研究分析了514例GIST患者的基因序列,但均未发现KRAS突变,为了寻找在肿瘤进展过程中获得的KRAS突变,研究人员又对64个转移性肿瘤进行了评估,也未发现KRAS突变,因此,KRAS突变可能极为罕见,仍需进一步研究[24]。

2.5四重野生型GIST

对于KIT/PDGFRA/SDH/RAS均没有突变的GIST被称为四重野生型GIST,约占所有GIST的5%。最近有研究表明,四重野生型GIST可能具有更大的分子异质性。包括ETV6-NTRK3基因融合体,FGFR1的融合基因(FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1)的发现,最近还发现了其他融合现象如:KIT-PDGFRA、MARK2-PPFIA1和SPRED2-NELFCD。鉴定出的最相关的体细胞致癌突变包括TP53、MEN1、MAX、FGF1R、CHD4和CTDNN2,其他的还有NTRK2、CDK6、ERG、CBL、ARID1A、BCOR和APC。与FGFR途径相关的还有FGF3/FGF4基因拷贝数增加,FGF4高表达。有研究提示COL22A1和CALCRL是四重野生型GIST的特定分子标记。有趣的是涉及神经内分泌谱系的基因(ASCL1,BGPCR)的过表达,MEN1和MAX基因的突变,支持了其与神经内分泌肿瘤的遗传相似性,揭示了他们之前可能存在潜在的关联[25,26,27,28,29,30]。

3、野生型GIST的治疗

3.1手术治疗和靶向治疗

对于局限性GIST和潜在可切除GIST,手术切除是首选治疗方法。但手术方式的不同及重复切除并不能给患者带来更多的益处。一项来自美国国立卫生研究院(NIH)的纳入了76例野生型GIST患者的研究指出,无事件生存期(Eventfreesurvival,EFS)与肿瘤生物学有关的因素如有丝分裂率和转移性疾病的存在有关,而与手术因素如显微切除边缘和胃切除类型(楔形与解剖切除)无关。同样,重复切除与初始切除相比EFS降低。因此,GIST的切除仅限于初始治疗,而后续切除仅用于解决诸如阻塞或出血的症状[31]。尽管野生型GIST患者总死亡率较低,其仍易发生进展和复发,而靶向治疗可有效延缓疾病进展。与KIT或PDGFRA突变的GIST不同,野生型GIST并未显示出对伊马替尼的客观肿瘤反应,但对舒尼替尼的反应相对较好。此外,有研究指出对无法使用酪氨酸激酶抑制剂治疗的不可切除SDH缺陷型GIST患者来说,瑞戈非尼可能改善无进展生存期。在该研究中,所有6例SDH缺陷型GIST患者均临床获益,并具有16周或以上的肿瘤反应或稳定作用,2例患者PR,1例患者获得了FDG-PET观察到的完全的代谢反应[32]。

3.2免疫治疗和新型靶向治疗

近年来也不断有新靶点和新药的报道为野生型GIST患者带来了福音。纳武单抗是一种抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体,Schroeder[33]等报道了1例对多个TKI均难治的转移性野生型GIST,但对纳武单抗具有持久的临床反应的患者。表明有必要继续进行评估GIST中检查点抑制剂的研究。帕唑帕尼是一种多靶点TKIs,主要靶点包括KIT、PDGFRA以及血管内皮生长因子受体(VEGFR)等。PAZOGIST临床试验结果表明,帕唑帕尼可明显提高甲伊马替尼和舒尼替尼耐药的GIST患者PFS,野生型GIST患者亦可从中获益[34]。达拉菲尼是一种BRAF抑制剂,一项使用达拉菲尼对1例BRAFV600E突变的GIST患者进行治疗的研究发现,该患者在接受BRAF抑制剂治疗时显示肿瘤消退。该患者治疗24周时肿瘤体积缩小了20%,但治疗第8个月时肿瘤出现进展,经全基因组分析发现该患者出现了PIK3CA(H1047R)功能增强性突变,可能与达拉菲尼耐药相关[35]。林西替尼是一种对IGF-1R和胰岛素受体具有特异性的口服激酶抑制剂。旨在探讨林西替尼用于成人和小儿野生型胃肠道间质瘤疗效的SARCII期研究纳入了13例野生型GIST患者,但治疗后并未发现肿瘤的临床缓解[36],因此林西替尼在野生型GIST的初次尝试以失败告终。凡德他尼是一种服的VEGFR2、EGFR和RET的小分子抑制剂。一项凡德他尼的II期研究测试了其对SDH缺陷的野生型GIST患者的治疗疗效。结果显示9例患者中有2例病情稳定,但未观察到部分或完全缓解,因此该研究不推荐凡德他尼用于治疗SDH缺陷的GIST[37]。此外,一项临床前研究显示与伊马替尼、舒尼替尼和雷戈非尼相比,阿昔替尼对KIT野生型,KITV559D/A/G和L576P主要功能获得性突变表现出更好的活性[38]。

4、小结和展望

野生型GIST是一组在发生发展、临床特征和治疗方面都与KIT/PDGFRA突变型GIST有很大差异的疾病。GIST的分子检测(图1)对明确诊断,以及为患者提供个体化治疗具有重要的临床意义。这就要求临床医生清晰并掌握现有野生型GIST的分型标准及不同分型患者的治疗策略,为患者提供最优化治疗方案,以延长其生存期并改善其生活质量。随着对野生型GIST研究的不断深入,我们对其发生发展也有了一些了解,包括SDH缺陷、BRAF突变以及NF1突变等,还有四重野生型GIST,但随着进一步的研究,这种阴性定义的分型可能也会被不断细化,这将对我们的治疗可以起到更多的指导作用,期待有更多的新型靶向药物可以造福于患者。

白怡冰,杨佳妮,方琳,张艳桥.野生型胃肠道间质瘤的研究进展[J].实用肿瘤学杂志,2020,34(06):524-529.