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SIRT4在恶性肿瘤中的研究进展

2023-11-14 251 上传者：管理员

摘要：恶性肿瘤是影响中老年人群健康、降低人们生活质量、发病率逐年上升的恶性疾病，并逐渐呈现出患病人群年轻化的趋势。SIRT4(沉默信息调节因子2-4)是一种依赖NAD+的脱酰酶，主要位于线粒体中并可以调节许多重要的生物过程如应激抵抗、维持基因组稳定性、能量代谢等。近年来众多报道称SIRT4对恶性肿瘤具有抑制或促进作用。本文就近些年SIRT4在恶性肿瘤中的相关研究进行总结和概述。

关键词：
SIRT4
代谢重编程
促进肿瘤
恶性肿瘤
抑制肿瘤
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恶性肿瘤已成为世界最大的公共卫生问题之一，严重影响了人们的身心健康，给社会带来了巨大的经济负担[1]。根据中国肿瘤登记数据显示，中国2016年新发癌症病例约406.4万，大致发病率为293.91/10万，2016年中国癌症死亡约241.35万人，大致死亡率为174.55/10万，较2015年中国的恶性肿瘤发病率285.83/10万，死亡率170.05/10万均有较明显的增长[2]。据相关研究报道，未来恶性肿瘤将取代其他疾病成为全世界非传染性疾病死亡的主要原因[3]。众所周知，恶性肿瘤大多发病隐匿，早期症状不明显，确诊后多为晚期，而且大多恶性肿瘤对化疗药物敏感性差或易产生耐药，因此寻找一个特定肿瘤标志物和靶点对其诊断、检测、治疗极为重要。

Sirtuins(SITRT1-7)是与哺乳动物酵母沉默信息调节蛋白2(SIR2)同源的，一个高度保守的蛋白家族，共有7个成员SIRT(1-7)。Sirtuins(SITRT1-7)作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶，其共享一个保守的催化核心区域(NAD+),并且可以发挥调节DNA损伤、应激反应、基因组稳定性、新陈代谢、能量稳态、衰老以及肿瘤发生发展等生物学功能。然而，SIRT(1-7)各自却有不同的酶活性、生物学功能和亚细胞定位。SIRT 1、6和7主要位于细胞核，SIRT2主要位于细胞质，而SIRT3-5主要位于线粒体。有趣的是，它们可以在不同的组织或不同的生理条件下从它们的主要位置进行易位，加之每一种Sirtuin都有其独特的催化活性，这就使得Sirtuin在许多方面表现出广泛而重要的调控功能[4]。近年来，随着肿瘤发病率的快速增长，有关Sirtuins抑制肿瘤的发生、发展的相关报道越来越多，Sirtuins家族在肿瘤中的作用越来越受到广大研究者的关注。相关研究已经证实：在一些恶性肿瘤中SIRT4能够抑制线粒体内谷氨酰胺代谢从而抑制肿瘤发生、发展，因此SIRT4有可能成为恶性肿瘤诊断的新生物标记物和新的治疗靶点[5,6]。

1、SIRT4与肿瘤的关系

1.1 SIRT4作为肿瘤抑制因子

SIRT4作为肿瘤抑制因子，抑制肿瘤细胞线粒体中的谷氨酰胺代谢。早期研究发现，膀胱癌、T细胞白血病、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌等多种恶性肿瘤组织中SIRT4 mRNA水平降低[7,8,9]。2013年，JEONG等人发现SIRT4通过调节HepG2细胞和PC3前列腺癌细胞的谷氨酰胺代谢而发挥抑癌作用，SIRT4敲除小鼠自发发展为肺癌[10]。随后，SIRT4抑制肿瘤的作用被证实存在于多种恶性肿瘤，如：头颈部鳞状细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、浸润性乳腺癌、食管鳞状细胞癌、B细胞淋巴瘤、甲状腺癌、胰腺癌。在患有肝癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、浸润性乳腺癌等任意一肿瘤的患者中发现正常组织中的SIRT4表达水平明显高于肿瘤组织。此外另有研究发现：体外实验已证实SIRT4具有抑制肿瘤细胞增殖和侵袭的能力，同时还发现SIRT4的低表达水平与癌症患者不良预后程度成正相关，SIRT4具有明显抑制肿瘤作用[11]。

1.2 SIRT4作为肿瘤促进因子

有趣的是，SIRT4不仅有肿瘤抑制因子的作用，同时还具有促进肿瘤进展的功能。在一项对94例乳腺癌及其邻近非肿瘤组织的组织芯片染色研究中，研究者发现SIRT4在乳腺癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织，并且该研究还证明SIRT4具有促进乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的能力[12]。此外，另一项对93例食管癌及其邻近非肿瘤组织的组织芯片染色的研究表明，食管癌组织中SIRT4的蛋白水平也高于癌旁正常组织，并且SIRT4高表达的患者生存期也比SIRT4低表达的患者要短[13]。研究表明SIRT4既能够通过保护正常细胞基因组的稳定性从而防止致瘤性转化，也能保护癌细胞基因组稳定性使癌细胞免受外界环境的刺激。SEUNG MIN JEONG等研究指出，HepG2细胞中低表达的SIRT4可导致γ射线增加对癌细胞造成DNA的损伤，进而使细胞存活率下降并抑制肿瘤细胞生长，而在HepG2细胞中过表达的SIRT4则会增加药物抵抗和放疗抵抗的程度[14],从而表现出肿瘤细胞存活率上升和促进肿瘤细胞增殖。同时，SIRT4也可以通过利用溶酶体途径降解磷酸酶和紧张素同源物(PTEN),从而增加癌细胞存活率[15]。因此，SIRT4对肿瘤细胞也具有一定保护和促进增殖作用。

2、SIRT4在肿瘤发生发展中的功能作用

代谢重编程是肿瘤细胞代谢的一个非常重要方面，其中葡萄糖和谷氨酰胺代谢重编程是两种主要形式[16,17]。众所周知，谷氨酰胺是细胞血浆中最丰富的非必需氨基酸。研究发现，绝大多数肿瘤细胞必须高效利用谷氨酰胺，如乳腺癌细胞、宫颈癌细胞和肝癌细胞，如果没有外源的谷氨酰胺供应，则无法存活[18]。肿瘤细胞中的谷氨酰胺代谢重编程主要是增加谷氨酰胺摄取和加速分解代谢[16,19]。目前SIRT4通过抑制谷氨酰胺代谢从而抑制肿瘤的发生发展已经得到证实[20]。1927年，WARBURG等人[21]发现肿瘤细胞糖酵解的速度即使是在充足的氧气条件下也比正常细胞要快得多。这种需氧糖酵解以实现细胞的快速增殖和能量供应的现象，被称为Warburg效应。后来的研究发现葡萄糖代谢改变不仅能够实现肿瘤细胞的快速供能需求，还可以最大化核苷酸、氨基酸和脂肪酸的生物合成[22]。最新研究发现，谷氨酰胺可以通过补充葡萄糖代谢三羧酸循环(TCA)损失的柠檬酸盐，为肿瘤细胞增殖提供碳源和能量。因此葡萄糖代谢重编程和谷氨酰胺代谢重编程不是相互独立的，并且目前研究已经证实葡萄糖依赖的己糖胺生物合成可以调节细胞对谷氨酰胺的摄取，而谷氨酰胺通过调节MondoA的转录活性降低硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达也能调节细胞对葡萄糖的摄取[23]。综上我们可以猜想出SIRT4可以通过调节肿瘤细胞代谢重编程，从而在肿瘤发生、发展中发挥作用。

3、SIRT4抑制肿瘤发生发展的作用机制

3.1 SIRT4抑制新陈代谢

3.1.1 SIRT4抑制谷氨酰胺代谢

肿瘤细胞因比正常细胞具有更快的增殖速度和更高的能量需求，而具有不同的代谢方式，而改变的能量代谢是肿瘤的关键特征。肿瘤细胞常常增强葡萄糖和谷氨酰胺代谢，以提供肿瘤生长所需的能量[4]。谷氨酰胺代谢是谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸(α-KG)的过程，可以分为两个步骤，首先为谷氨酰胺在谷氨酰胺酶(GLS)的作用下生成谷氨酸盐，然后谷氨酸盐在谷氨酸脱氢酶(GDH)的作用下生成α-酮戊二酸(α-KG),最终进入三羧酸循环参与细胞代谢[20]。谷氨酰胺是细胞内代谢过程所需的关键氨基酸，其代谢产物α-KG能够补充三羧酸循环所需的中间物质，从而满足肿瘤细胞快速增长的能量和物质需求。研究证实SIRT4通过GDH的ADP-核糖基体化明显抑制谷氨酰胺的代谢，减少了快速增殖的肿瘤细胞合成核酸、蛋白质所需的能量和物质供应[10]。这在乳腺癌、结直肠癌、食道鳞状细胞癌、myc诱导的B细胞淋巴瘤和甲状腺癌中得到证实[11]。如上述SIRT4抑制谷氨酰胺代谢从而抑制肿瘤发生发展中的作用已经达到广泛共识。

3.1.2 SIRT4抑制葡萄糖代谢

葡萄糖代谢增强是肿瘤的一个特征。最近的研究表明SIRT4对丙酮酸脱氢酶有抑制作用。由于丙酮酸脱氢酶是影响葡萄糖进入三羧酸循环的关键酶，因此有研究认为SIRT4可能在葡萄糖代谢中发挥作用。有研究表明SIRT4增加了在无糖培养基中生长的结直肠癌细胞的死亡率，并且在下游代谢物二甲基α-酮戊二酸中添加谷氨酰胺可以抵消这种作用。我们还发现过表达SIRT4降低了谷氨酰胺剥夺培养基中结直肠癌细胞的存活率。这些发现与SIRT4抑制谷氨酰胺代谢的观点一致，表明SIRT4抑制了结直肠癌细胞的葡萄糖代谢[4]。但目前此观点尚未得到广泛认可。

3.2 SIRT4维持基因组稳定性

DNA损伤等应激诱导在细胞内的积累可导致致癌基因的突变，这对肿瘤的发生发展有重要作用。DNA损伤引起细胞周期阻滞，是细胞维持基因组稳定性的一种途径[1]。谷氨酰胺是细胞从G1期进入S期的关键物质。研究证实在DNA损伤条件下SIRT4表达增加，通过抑制谷氨酰胺代谢导致细胞周期阻滞，从而减少对DNA损伤的积累并且为DNA损伤修复(DDR)提供了充足的时间，促进自我保护[24]。因此，SIRT4在非肿瘤细胞中的表达降低导致细胞突变的积累，而DNA被破坏，这有助于肿瘤的形成。研究中，我们发现HepG2细胞经顺铂、辐射和紫外线照射后SIRT4升高。此外，过表达SIRT4降低了HepG2细胞在DNA损伤条件下的死亡率，从而增加了放疗后细胞克隆形成率[25]。因此，在调控基因组稳定性方面，SIRT4发挥着抑制肿瘤形成和保护的双重作用[10]。

3.3 上皮组织-间叶组织转化(EMT)和E-钙黏蛋白

EMT在癌症进展和转移中起关键作用，该过程中上皮细胞失去极性和细胞-细胞之间的连接，并逐渐向间叶细胞转化。上皮细胞黏附的丧失常常伴随着E-钙黏蛋白的表达下调，而间叶组织的形成常伴有N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达上调，这是EMT的主要特征[26]。SUN等的研究表明，SIRT4能够上调胃癌组织中E-钙黏蛋白的表达，抑制N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达，进而抑制EMT过程，降低胃癌细胞的迁移和侵袭能力[27]。并且在结直肠癌的研究中，也发现了相似的作用机制[28]。

3.4 其他SIRT4抑制肿瘤发生发展的机制

众所周知，肿瘤细胞依赖糖酵解来维持高水平的代谢。好氧糖酵解导致细胞内丙酮酸、乳酸等酸性代谢物的积累，谷氨酰胺代谢产生的氨可以缓解这种pH失衡，维持细胞内环境的稳态。然而，SIRT4抑制谷氨酰胺代谢扰乱了这种pH平衡，破坏了细胞内环境的稳态，从而达到抑制肿瘤细胞生长的作用。另外，在甲状腺癌和胃癌中，过表达SIRT4可通过失活ERK、p-ERK、cyclin D和cyclin E来阻断细胞周期进程并减少癌细胞复制[20,29]。

4、SIRT4在临床肿瘤中的研究现状

尽管SIRT4与肿瘤关系是当今社会研究热点，但SIRT4仍然是最不为人所知的哺乳动物Sirtuin。虽然对SIRT4调节剂的研究有限，但仍旧取得了一些可喜的进展。最新研究发现SIRT4不仅在许多肿瘤细胞中低表达，而且发现低表达的SIRT4与肿瘤进展期及患者预后不良显著相关[11]。因此SIRT4表达水平成为评估恶性肿瘤患者预后的一个重要因素。另有报道称SIRT4增加了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[30]。目前有研究发现SIRT4和5-FU皆可通过延迟细胞周期增加了结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性[31]。最近的一项研究表明，SIRT4过表达可以通过抑制白细胞介素-6/STAT3通路提高ER阳性乳腺癌对他莫西芬的敏感性[32]。因此，SIRT4在解决肿瘤患者对化疗药物耐药问题上具有巨大潜力。

有研究表明结肠直肠癌细胞在葡萄糖缺乏的环境下可以保持生长，而SIRT4过表达增加了结肠直肠癌因葡萄糖缺乏导致的死亡。此外，SIRT4过表达与葡萄糖抑制剂协同治疗可显著增加结直肠癌细胞死亡。SIRT4过表达增加了伯基特淋巴瘤细胞对葡萄糖剥夺的敏感性，并增加了与糖代谢抑制剂治疗相关的细胞死亡[4]。因此，这些发现表明了SIRT4靶向代谢(抑制糖代谢)的治疗潜力，特别是它与糖代谢抑制剂联合治疗肿瘤的潜力。SIRT4已被指出是一种线粒体定位的肿瘤抑制蛋白，与其他Sirtuins一样，也可能作为一种促肿瘤蛋白，这取决于具体的肿瘤类型、阶段和整体的生物学背景[30]。更好地了解SIRT4如何有效抑制肿瘤的发生、评估预测肿瘤患者预后，以及如何有助于提高化疗药物敏感性的具体机制，这将为该酶在肿瘤治疗范围提供新的见解。相信随着科学研究的不断进步，SIRT4会成为肿瘤治疗领域中新的靶点和方向。

参考文献:

[17]王常明,朱育焱,李士杰,等.Sirt4与恶性肿瘤的相关研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(5):835-838.

文章来源:周让,石庆宇.SIRT4在恶性肿瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(24):4630-4633.