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横纹肌肉瘤组织Ki-67表达与临床病理特征及预后的关系

2024-07-11 229 上传者：管理员

摘要：目的观察横纹肌肉瘤患者肿瘤组织Ki-67表达变化，探讨其与临床病理特征及预后的关系。方法回顾性分析2017年1月—2022年12月郑州大学第一附属医院行手术治疗的118例横纹肌肉瘤患者(年龄≤18岁)的临床资料。随访至2023年4月，记录患者生存情况。绘制ROC曲线，评估Ki-67指数预测横纹肌肉瘤患者术后死亡的效能。以Ki-67指数预测横纹肌肉瘤患者术后死亡的最佳截断值为界，将118例患者分为高表达组和低表达组，比较2组性别、年龄、肿瘤最大直径、肿瘤位置、组织病理类型、TNM分期、美国横纹肌肉瘤研究组(IRS)分期等临床资料；绘制Kaplan-Meier生存曲线，比较2组总生存率；采用单因素及多因素Cox回归分析横纹肌肉瘤患者术后死亡的影响因素。结果 (1)随访至2023年4月30日，中位随访26.5个月，118例中生存77例，死亡41例。Ki-67指数以65%为最佳截断值，预测横纹肌肉瘤患者死亡的AUC为0.725(95%CI:0.633～0.817,P<0.001),灵敏度为73.2%,特异度为64.9%。(2)118例中61例Ki-67指数≤65%者为低表达组，57例Ki-67指数>65%者为高表达组。高表达组总生存率(47.4%)低于低表达组(82.0%)(χ2=19.552,P<0.001)。(3)高表达组IRS分期Ⅳ期(33.3%)、中高危(57.9%)比率均高于低表达组(6.6%、31.1%)(P<0.05),男性、年龄>10岁、肿瘤最大直径>5 cm、肿瘤位置、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、术后放疗比率及组织病理类型与低表达组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。(3)年龄>10岁(HR=2.582,95%CI:1.336～4.990,P=0.005)、Ki-67高表达(HR=3.328,95%CI:1.517～7.301,P=0.003)是横纹肌肉瘤患者术后死亡的危险因素，术后放疗(HR=0.267,95%CI:0.079～0.903,P=0.034)、危险度为低危(HR=0.398,95%CI:0.166～0.954,P=0.039)是横纹肌肉瘤患者术后死亡的保护因素。结论 Ki-67高表达的横纹肌肉瘤患者IRS分期晚，预后差；年龄>10岁、危险度为中高危、Ki-67指数>65%是影响横纹肌肉瘤患者术后死亡的危险因素，术后放疗可改善预后。

关键词：
Ki-67
术后放疗
横纹肌肉瘤
软组织肉瘤
预后
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横纹肌肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，源自横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞，儿童和青少年多见，可发生在身体的任何部位，多发生在头颈部、四肢[1]。手术和放疗是治疗横纹肌肉瘤的主要方法，但预后因肿瘤大小、位置、组织病理类型及患者年龄等不同而存在较大差异。因此，探讨评估横纹肌肉瘤预后的生物标志物对评估病情，制订个体化治疗方案具有重要意义[2]。Ki-67是一种核抗原，在细胞分裂的G1、S、G2期和M期表达，在细胞周期的静息期(G0期)不表达，可反映处于增殖周期中的细胞比例，是乳腺癌、肺癌、前列腺癌等上皮组织肿瘤和间叶组织肿瘤的预后标志物[3,4,5,6,7]。目前有关横纹肌肉瘤患者肿瘤组织Ki-67表达及与预后关系的报道较少。本研究观察横纹肌肉瘤患者肿瘤组织Ki-67表达变化，探讨其与临床病理特征及预后的关系，报道如下。

1、资料及方法

1.1 一般资料

2017年1月—2022年12月郑州大学第一附属医院诊治横纹肌肉瘤患者118例，男73例，女45例；年龄1个月～18岁；组织病理类型为胚胎型90例，腺泡型24例，多形型4例。纳入标准：(1)年龄≤18岁；(2)行根治性或姑息性手术治疗，术后组织病理证实为横纹肌肉瘤；(3)临床资料完整。排除标准：(1)未行根治性或姑息性手术者；(2)随访期间死于非癌症原因者；(3)随访失访者。本研究经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准通过(伦理审批号：2023-KY-0629-002),回顾性研究患者知情同意豁免。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集

收集118例患者的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤最大直径、肿瘤位置(依据儿童肿瘤研究协会基于影像学制定的临床分期系统，预后良好位置包括眼眶、除脑膜旁区的头颈部、胆道、非肾脏、非膀胱和前列腺区泌尿生殖道，预后不良位置包括膀胱和前列腺、肢体、脑膜、胃肠道、肝脏、肛周、会阴、腹膜后)、组织病理类型、TNM分期、美国横纹肌肉瘤研究组(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, IRS)分期、危险度及术后放疗情况。

1.2.2 肿瘤组织Ki-67检测

取手术切除的横纹肌肉瘤组织，体积分数10%甲醛固定后常规HE染色，应用BenchMark ULTRA全自动多功能组织病理检测系统(美国Roche公司),采用免疫组织化学SP法检测Ki-67表达。一抗为Ki-67单克隆鼠抗人抗体(北京中杉金桥生物技术有限公司),操作步骤严格按照说明书进行。石蜡切片上选择最佳肿瘤固定区和高密度细胞区计数细胞，细胞核着色为Ki-67阳性细胞，细胞核不着色为Ki-67阴性细胞，Ki-67阳性细胞占所有细胞的比值为Ki-67指数。

1.2.3 随访

电话和门诊随访至2023年4月30日，记录患者生存情况。总生存期定义为手术组织病理确诊为横纹肌肉瘤至死亡或随访截止的时间。

1.2.4 观察指标

(1)绘制ROC曲线，评估Ki-67指数预测横纹肌肉瘤患者预后的效能；(2)以Ki-67指数预测横纹肌肉瘤患者术后死亡的最佳截断值为界，将118例患者分为高表达组和低表达组，比较2组性别、年龄、肿瘤最大直径、肿瘤位置、组织病理类型、TNM分期、IRS分期等临床资料。

1.3 统计学处理

应用SPSS 26.0软件进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；绘制Kaplan-Meier生存曲线，高表达组与低表达组总生存率比较采用log-rank检验；采用单因素及多因素Cox回归分析横纹肌肉瘤患者术后死亡的影响因素；检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 随访生存情况

随访至2023年4月30日，随访1～76个月，中位随访26.5个月，118例患者生存77例，死亡41例，总生存率为65.3%。

2.2 Ki-67指数预测横纹肌肉瘤患者术后死亡的效能

ROC曲线分析结果显示，Ki-67指数以65%为最佳截断值，预测横纹肌肉瘤患者术后死亡的AUC为0.725(95%CI:0.633～0.817,P<0.001),灵敏度为73.2%,特异度为64.9%。见图1。

图1 Ki-67指数预测横纹肌肉瘤患者术后死亡的ROC曲线图

2.3 分组情况及总生存率比较

以Ki-67指数≤65%为低表达，>65%为高表达，将118例患者分为低表达组61例，高表达组57例。高表达组总生存率(47.4%)低于低表达组(82.0%)(χ2=19.552,P<0.001)。见图2。

图2 高表达组与低表达组Kaplan-Meier生存曲线图

2.4 高表达组与低表达组危险度、IRS分期等比较

高表达组IRS分期Ⅳ期、中高危比率均高于低表达组(P<0.05),男性、年龄>10岁、肿瘤最大直径>5 cm、预后良好位置、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、术后放疗比率及组织病理类型与低表达组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 高表达组与低表达组危险度、IRS分期等比较

2.5 横纹肌肉瘤患者术后死亡影响因素的单因素及多因素Cox回归分析

以横纹肌肉瘤患者手术后预后为因变量(死亡为“1”,生存为“0”),以性别(男性为“1”,女性为“0”)、年龄(>10岁为“1”,≤10岁为“0”)、肿瘤最大直径(>5 cm为“1”,≤5 cm为“0”)、肿瘤位置(预后不良为“1”,预后良好为“0”)、TNM分期(Ⅲ～Ⅳ期为“1”,Ⅰ～Ⅱ期为“0”)、IRS分期(Ⅳ期为“1”,Ⅰ～Ⅲ期为“0”)、术后放疗(否为“1”,是为“0”)、Ki-67表达(高表达为“1”,低表达为“0”)、组织病理类型(多形型为“1”,腺泡型为“2”,胚胎型为“3”)、危险度(中高危为“1”,低危为“0”)为自变量进行单因素Cox回归分析，结果显示年龄、TNM分期、IRS分期、危险度、Ki-67表达、术后放疗是横纹肌肉瘤患者术后死亡的影响因素。以横纹肌肉瘤患者手术后预后为因变量，以单因素Cox回归分析的影响因素为自变量进行多因素Cox回归分析，结果显示年龄>10岁、Ki-67高表达是横纹肌肉瘤患者术后死亡的危险因素，术后放疗、危险度低危是横纹肌肉瘤患者术后死亡的保护因素。见表2-3。

表2 横纹肌肉瘤患者术后死亡影响因素的单因素Cox回归分析

表3 横纹肌肉瘤患者术后死亡影响因素的多因素Cox回归分析

3、讨论

横纹肌肉瘤是起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞的恶性肿瘤，头颈部、四肢和泌尿生殖系统等多见，胆道、肾脏和大网膜等部位较少见。横纹肌肉瘤的组织病理类型主要为胚胎型，多见于<8岁的患儿；腺泡型多见于青春期男性；多形型常见于成人，也可见于儿童[1,2,8]。研究[9]表明，男性儿童横纹肌肉瘤发病率为女性的1.4～1.8倍。文献[10]报道，横纹肌肉瘤患者的5年总生存率为60%～70%。本研究118例患者中男73例，女45例，男女比例约为1.62∶1;胚胎型90例，腺泡型24例，多形型4例；术后随访1～76个月，中位随访26.5个月，总生存率为65.3%,与上述文献报道相近，符合横纹肌肉瘤的临床病理特征。

Ki-67指数是反映肿瘤细胞增殖的标志物，广泛应用于肿瘤恶性程度、治疗效果及预后的评估，Ki-67指数越高表明肿瘤的恶性程度越高，Ki-67指数升高提示疾病进展的可能性增大[11]。横纹肌肉瘤细胞增殖活性强，Ki-67表达高于上皮组织肿瘤，因此本研究探讨Ki-67表达与横纹肌肉瘤临床病理特征的关系，旨在为预后评估提供参考。李笑秋等[12]研究纳入35例成年横纹肌肉瘤患者，发现Ki-67指数≥50%者易发生淋巴结转移和颅底浸润，5年生存率仅为2.9%。TNM分期、IRS分期与横纹肌肉瘤患者的预后和生存期有关。文献[13]报道，低危横纹肌肉瘤患儿的5年生存率为70%～90%,中危患儿的5年生存率为50%～70%,高危患儿的5年生存率<30%。陈希文等[14]分析19例横纹肌肉瘤患儿的临床资料，发现IRS分期Ⅲ～Ⅳ期是影响患儿预后的独立危险因素。但刘斯琴等[15]报道，不同TNM分期、IRS分期的横纹肌肉瘤患儿的5年总生存率比较差异无统计学意义，危险度是横纹肌肉瘤患儿预后的影响因素。本研究结果显示，Ki-67指数预测横纹肌肉瘤患者术后死亡的最佳截断值为65%;以65%为界将患者分为高表达组和低表达组，发现高表达组IRS分期Ⅳ期及中高危比率均高于低表达组，总生存率低于低表达组，Ki-67高表达是横纹肌肉瘤患者术后死亡的危险因素，危险度低危是横纹肌肉瘤患者术后死亡的保护因素，表明Ki-67高表达的横纹肌肉瘤患者IRS分期晚、危险度高、预后差，其原因是横纹肌肉瘤组织中Ki-67指数高于正常横纹肌组织，Ki-67高表达者肿瘤细胞增殖活性较强，促进邻近器官侵犯及区域淋巴结转移。本研究多因素Cox回归分析结果显示，年龄>10岁是横纹肌肉瘤患者术后死亡的危险因素，表明年龄>10岁的横纹肌肉瘤患者预后较差，其原因是不同年龄的横纹肌肉瘤患者组织病理类型存在差异，年龄>10岁者以腺泡型为主，预后较差[2]。

横纹肌肉瘤的治疗方法主要是手术联合放化疗，术后化疗多采用以异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素为主的化疗方案，因横纹肌肉瘤患儿对放疗更敏感，临床治疗主要采用手术联合放疗。有研究[16]表明，癌组织Ki-67指数较高的直肠癌患者对新辅助放化疗不敏感，新辅助放化疗前检测Ki-67表达可为制订个体化治疗方案提供参考。本研究多因素Cox回归分析结果显示，术后放疗是横纹肌肉瘤患者术后死亡的保护因素，表明姑息性或根治性手术后联合放疗可延长患者生存时间。本研究未发现性别、肿瘤最大直径、肿瘤位置、组织病理类型、TNM分期等与患者预后有关，可能与本研究样本量小、随访时间短有关。

本研究结果提示，Ki-67高表达的横纹肌肉瘤患者IRS分期晚，预后差；年龄>10岁、危险度为中高危、Ki-67指数>65%是横纹肌肉瘤患者术后死亡的危险因素，术后放疗可改善预后。对横纹肌肉瘤患者，临床可采用Ki-67联合年龄、危险度评估预后，制订合适的术后放疗方案，以延长生存期。但影响横纹肌肉瘤患者预后的因素复杂，本研究样本量小，且未分析肉瘤相关的融合基因对预后的影响，确切结论需进一步研究证实。

参考文献:

[10]徐艳丽,施诚仁,谈珍,等.多学科综合治疗71例儿童横纹肌肉瘤的效果评估[J].中国肿瘤临床,2020,47(22):1145-1151.

[11]石敬勇,李彬,周杨,等.胃肠间质瘤中Ki-67表达对患者预后的作用[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(6):569-571.

[12]李笑秋,彭金林,刘柱,等.35例成人鼻腔鼻窦横纹肌肉瘤临床分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2020,34(3):223-226.

[13]王颖超,宫雪,殷楚云,等.儿童横纹肌肉瘤的临床特点及预后[J].河南医学研究,2022,31(7):1211-1214.

[14]陈希文,李鹤虹,吴慧莹,等.儿童皮下软组织横纹肌肉瘤临床特点及预后影响因素分析[J].宁夏医科大学学报,2019,41(11):1128-1131.

[15]刘斯琴,叶芳华,范宸颖,等.20例横纹肌肉瘤患儿的临床特点及预后分析[J].中国当代儿科杂志,2022,24(9):1036-1041.

[16]孙二峰,马相民,郭成云,等.Ki-67与直肠癌新辅助放化疗敏感性的关系[J].中华实用诊断与治疗杂志,2023,37(7):669-672.

基金资助:河南省医学科技攻关计划省部共建重点项目(SBGJ202002068);

文章来源:裴家鑫,吕新全,周雅淑,等.横纹肌肉瘤组织Ki-67表达与临床病理特征及预后的关系[J].中华实用诊断与治疗杂志,2024,38(07):674-678.