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探讨中医治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病用药规律

2024-06-12 58 上传者：管理员

摘要：目的基于数据挖掘技术探索中医治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病用药规律。方法检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）建库至2023年5月14日收录的中医治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病临床研究文献，利用Excel2020软件建立数据库，运用古今医案云平台2.3.5对中药频次、性味归经进行分析，采用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物进行关联分析、系统聚类分析、复杂网络分析。结果共纳入68篇文献，涉及中药111味。药性以平、温、微寒、微温为主，药味以甘、辛、苦为主，归经以肝经、肾经、脾经、心经药物较多。核心药物为当归、熟地黄、柴胡、白芍、菟丝子，核心药对为柴胡-当归、白芍-熟地黄、白芍-柴胡、柴胡-熟地黄、当归-熟地黄。系统聚类分析得出3个新方组合。结论中医治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病多以补肾益精、理气疏肝为主，辅以健脾益气、活血化瘀。

关键词：
卵巢功能减退
数据挖掘
用药规律
组方规律
肝郁肾虚型
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卵巢功能减退性疾病包括早发性卵巢功能不全、卵巢储备功能减退及卵巢功能早衰，均为卵巢功能下降引起的生育障碍性疾病[1]，其发病与免疫、环境等因素有关，常见表现为月经失调，甚至闭经、生育能力丧失等。研究显示，其患病率逐年上升，并呈年轻化趋势[2]。目前西医治疗主要采用激素替代疗法，但疗效并不理想，且增加卵巢癌等疾病的患病风险[3]。研究表明，中医治疗卵巢功能减退性疾病具有一定疗效，可有效缓解症状、改善卵巢功能，且不良反应较少[4]，能提高患者生活质量。本研究通过数据挖掘方法探索中医治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病的组方用药特点，为临床治疗本病提供参考。

1、资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中国生物医学文献服务系统（Sino Med），采用高级检索功能，检索项选“主题词”，检索词为（“卵巢储备功能”或“卵巢功能”或“卵巢功能下降”或“卵巢功能减退性疾病”或“早发型卵巢功能不全”或“卵巢早衰”）和（“肝郁肾虚”或“肾虚肝郁”），检索时限自建库至2023年5月14日。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：(1)研究对象有明确的西医诊断，如“早发性卵巢功能不全”“卵巢储备功能减退”“卵巢早衰”，及辨证为“肝郁肾虚证”或“肾虚肝郁证”；(2)中药单用或联合其他疗法治疗的临床研究文献（包括期刊论文、学位论文及名医经验）；(3)药物组成明确（包括中药材、中成药、中药配方颗粒、膏方等），服用方法为口服；(4)判定治疗有效的标准为临床症状、性激素水平提高或妊娠率、排卵率提高（或治疗结局判定有效）。

排除标准：(1)文献综述、动物或细胞实验及会议论文；(2)辨证分型不明确；(3)药物组成不全。

1.3 数据规范及录入

利用Excel2020软件建立数据库，将符合纳入标准的文献信息录入，包括方剂名称、中药名称等。为避免药物因别名、炮制等因素影响数据挖掘结果，药物名称参照2020年版《中华人民共和国药典》[5]、《中药学》[6]进行规范，如“山茱萸”规范为“山萸肉”，“熟地”规范为“熟地黄”等，整理形成规范数据库。

1.4 数据处理与分析

(1)采用古今医案云平台2.3.5对录入的中药进行频次、药性、药味及归经分析；(2)采用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物（频次≥11）进行关联规则分析；(3)采用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物（频次≥11）进行系统聚类分析；(4)利用SPSS Modeler 18.0软件构建中药复杂网络，将关联规则分析出的中药关联系数表整理导入Cytoscape3.9.1软件，构建中药复杂网络。

2、结果

2.1 高频中药分析

共检索到1 580篇文献，纳入68篇文献，提取68首处方，含111味中药，筛选出前20位高频中药，前3位依次为当归、熟地黄、柴胡。按功效分类，频次最多为补虚药，其次为行气药、收敛固涩药、活血药及利水渗湿药。见表1。

2.2 性味归经

对111味中药的药性、药味、归经进行统计，结果显示，药性以平最多，其次为温（见表2）；药味以甘最多，其次为辛（见表3）；药物归经以肝经、脾经、肾经最多（见表4）。

2.3 关联规则分析

利用SPSS Modeler 18.0软件Apriori算法对高频药物（频次≥11）进行关联规则分析。设置支持度≥10%，置信度≥80%，结果表明，柴胡-当归、白芍-熟地黄、白芍-柴胡、柴胡-熟地黄、当归-熟地黄为治疗卵巢功能减退性疾病肝郁肾虚证的常用药对。见表5。

表1 68首治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方高频中药（前20位）

表2 68首治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方药物药性分布

表3 68首治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方药物药味分布

表4 68首治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方药物归经分布

2.4 聚类分析

采用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物（频次≥11）进行系统聚类分析，采用组间联接聚类分析方法，共得到3组，见图1。结合中药主要功效，将20味中药归为3组，见表6。

2.5 复杂网络分析

采用SPSS Modeler 18.0软件构建中药复杂网络，包含111味中药，设置支持度≥10%、置信度≥80%进行复杂网络分析，筛选出核心药物22味，根据degree值设定节点大小，根据combine score值设置边的粗细，导出复杂网络。将关联规则分析出的中药关联系数表整理导入Cytoscape3.9.1软件，构建中药复杂网络，见图2。可见，熟地黄、当归、柴胡、白芍、菟丝子的degree值较高，配伍关联也较强。

表5 68首治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方高频中药关联规则（支持度≥10%，置信度≥80%)

图1 68首治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方高频药物聚类分析树状图

表6 68首治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方高频药物系统聚类

图2 68首治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方中药复杂网络

3、讨论

《素问·上古天真论篇》有“女子七岁，肾气盛……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，固有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子”，说明肾精与女子天癸息息相关。肾精充盛，卵泡发育正常，卵巢功能正常；反之，肾精亏虚，则会造成卵巢功能减退而生本病。卵巢功能减退性疾病的病因病机分为实证和虚证，临床以虚证为主，常见证型为肝郁肾虚型、肾阴亏虚型[7,8]。女子大多心思细腻，善思喜虑，随着现代生活压力的增加，精神、心理因素对生殖功能的影响逐渐受到人们关注。《景岳全书·妇人规》有“产育由于血气，血气由于情怀，情怀不畅则冲任不充，冲任不充则胎孕不受”，肝气郁结，疏泄失常，冲任不调，血海失司，胞宫失煦，则不能摄精，月经失调，病久不孕。肝郁乘脾，脾虚失运，气血化生不足，加重肾虚。肾为肝之母，肝失去肾水涵养，肝郁益重，如此循环，则病无痊愈之余地。

68首肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病处方药性以平性药物为主，补肾益精、理气疏肝。《神农本草经》云：“药有寒热温凉四气。”药味以甘味为主，佐以辛味、苦味，甘能补能缓能和，《灵枢·邪气脏腑病形》有“阴阳形气俱不足……可将以甘药”，表明甘味药具有补益气血阴阳的功效，辛能散能行，使补而不滞，甘味与辛味配伍，具有升降气机作用。《医学启源》有“当归，气温味甘，能和血补血，尾破血、身和血”，结合本研究高频药物分析结果，临床多用当归等甘味药配伍组方治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病。归经以肝经、肾经为多，《医宗必读·乙癸同源论》有“乙癸同源，肾肝同治”，肝藏血，肾藏精，肝肾同治，促进二者相互滋生转化，共同调节女子排卵行经，以达保护卵巢功能之效[9]。

本研究收集的68首处方中，常用中药频次≥25的共8味，分别是当归、熟地黄、柴胡、白芍、菟丝子、山药、山萸肉、枸杞子。高频药物按功效分类，其中频次由高到低的类别为补虚药、解表药、活血药、收敛固涩药和利水渗湿药。其中，当归具有补血活血功效，《神农本草经》指出其“味甘温，主妇人漏下，绝子”，药理研究表明，当归具有抗炎、抗氧化及提高免疫的功能[10]。熟地黄具有补血滋阴、益精填髓功效，是治疗妇科要药，研究表明，熟地黄多糖具有抗应激、抗氧化损伤作用，对人体衰老表现出抗衰作用[11]。柴胡舒解肝气，提举陷入血室之外邪，使之透表外出，《本草纲目》指出，柴胡主治“妇人热入血室，经水不调”，研究表明，柴胡能抑制炎症和氧化应激反应，抑制NF-κB通路激活[12]。白芍具有养血调经、敛阴柔肝功效，研究表明，白芍具有抑制颗粒细胞凋亡及增加卵母细胞数量等药理作用[13]。菟丝子归肝经、肾经、脾经，具有补肾益精、养肝明目及安胎功效，为治疗妇科疾病的经典配伍药物，药理研究表明，其可恢复下丘脑-垂体-促性腺功能，增强垂体、卵巢对激素的反应能力[14]，促进卵泡发育，增加卵巢激素受体数量，具有类雌激素样活性[15]。山药具有补脾益胃、生津益肺、补肾涩精作用，《本草纲目》记载，山药“益肾气、健脾胃、化痰涎”，研究表明，山药可缓解机体炎症反应且具有明显抗氧化应激作用[16]。山萸肉首载于《神农本草经》，称其“味酸平，主心下邪气、逐寒湿痹，去三虫，久服轻身”，具有抗炎、抗氧化、抗衰老作用[17]。枸杞子有滋补肝肾、益精明目功效，《景岳全书》载枸杞子“味重而纯，故能补阴；阴中有阳，故能补气，所以滋阴而不致阴衰，助阳而能使阳旺”，研究表明，枸杞子具有抗氧化、调节免疫、减轻炎症反应等作用[18]。前8味中药分别归属补虚、解表、收敛固涩药，通过调节免疫、抗炎症反应和氧化应激反应等对卵巢功能减退性疾病发挥作用。

本研究通过系统聚类分析得到3个组方，其中C1（柴胡、当归、白芍、熟地黄、菟丝子）以定经汤为主方，乃疏肝补肾、养血调经经典方，动物实验表明，定经汤能改善性激素水平，促进卵巢功能恢复[19];C2（山药、山萸肉、杜仲、白术、党参、紫河车）为补肾滋阴之法，肾气足则气血化生有源。山药、山萸肉、紫河车滋阴补肾，杜仲补肝肾、强筋骨，党参、白术健脾调肝，使气血生化有源，疏泄和运化相协调。卵巢中卵泡为有形之物，有形之肾阴精血滋养的同时，也需肾阳的温煦、鼓动，正所谓《景岳全书·新方八略》：“阴得阳升而泉源不竭。”此6味药共行促卵巢功能恢复之效。C3（枸杞子、香附、茯苓、甘草、川芎、丹参、淫羊藿、女贞子、炙甘草）中香附疏肝解郁、调经止痛，茯苓益气健脾，川芎行气活血，丹参活血调经，女贞子、枸杞子补肾滋阴，淫羊藿温补肾阳，全方以疏肝行气活血、补肾滋阴助阳为主，调肝健脾益肾，使血海得盈则胞宫得润。总之，治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病应注重气血兼治，谨遵行气与补肾并重、阴阳调和的原则，不可过用辛温燥烈之物，以防伤肝肾之精血，耗伤正气。

由中药关联规则分析可知，柴胡-当归、白芍-熟地黄、白芍-柴胡、柴胡-熟地黄、当归-熟地黄为强关联，当归、白芍、熟地黄均为补益药，熟地黄-白芍肝肾并补、滋水涵木，充分体现“精血同源”之说，正如《成方便读》中载：“补血者，当求之肝肾，地黄入肾，壮水补阴，白芍入肝，敛阴益血，二味为补血之正药。”熟地黄-当归源于《仙授理伤续断秘方》，《太平惠民和剂局方》认为二者相须配伍为用，肝肾同源、精血双补，一走一守，为补血活血、调理冲任必用药，研究表明，熟地黄-当归在抑制炎症反应、调节内分泌等方面有明显治疗作用[20]，对临床治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病有参考意义。

复杂网络分析结果显示，熟地黄、当归、柴胡、白芍、菟丝子、山药、山萸肉为治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病的核心药物。该方由定经汤、六味地黄丸化裁而成。定经汤源于《傅青主女科》，是治疗肝郁肾虚型月经紊乱代表方，同时能改善不孕症患者卵巢功能状态，使冲任恢复濡养，促进卵子排出和胚胎着床，提高妊娠率[21]。研究表明，定经汤可直接调节垂体-肾上腺轴生物分子，也可通过下丘脑间接调节垂体-肾上腺轴生物分子[22]。六味地黄丸出自《小儿药证直诀》，为补肾阴经典名方，王瑞霞教授临床运用六味地黄丸治疗卵巢功能减退性疾病效果明显[23]，动物实验表明，该方可调节血清激素水平、促进优势卵泡生长、抗氧化[24]。全方共奏疏肝解郁调经、补肾阴补肾阳、调和肝脾肾作用，以达到阴平阳秘，冲任调达。

4、结语

本研究系统分析中医治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病用药规律，明确组方规律及药物配伍特点，得出定经汤为基础方，为中医治疗肝郁肾虚型卵巢功能减退性疾病提供用药思路及参考依据。同时，本研究前8味高频药物具有抗炎、抗氧化应激作用，能为卵巢功能减退性疾病后续治疗及新药研发提供参考。但因数据本身及挖掘方法的局限性，且缺乏大样本临床研究，其结论存在一定偏倚，今后研究可结合古代文献和外文文献，运用更多的临床数据及相应实验研究对结果加以验证。

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