骨痹是一种病位在骨,以肢体关节酸重疼痛或伴肿胀,甚至挛急屈曲、畸形强直为主要症状体征的疾病[1]。现代医学中的骨关节炎、类风湿关节炎、增生性骨关节病、骨质疏松症、强直性脊柱炎、大骨节病、肋软骨炎、痛风及其他有骨节酸重疼痛的骨病变均可列入中医骨痹的范畴[1,2]。中医药治疗骨痹有着良好的疗效,但文献数量浩如烟海,流派众多,其辨治用药纷繁复杂。《中华医典》[3]是1949年以来第一部将中医古籍进行分类整理而成的大型电子丛书,收录了从先秦至民国时期的1156部历代重要医学古籍,其中包含许多罕见的抄本和孤本,是目前内容最全面、覆盖范围最广的中医类电子丛书。本研究基于《中华医典》,对历代骨痹文献进行了系统梳理,归纳分析骨痹的辨治特点,探索历代医家在骨痹发展过程中的辨证规律及用药特点。

1、研究对象与方法

1.1骨痹病名

1.1.1骨痹历史源流

骨痹病名首见于《内经》,“肾孤藏也,一水不能胜二火,故不能冻栗者,病名曰骨痹”。《素问·痹论》对骨痹论之较详,之后历代文献均有记载,魏晋时期提出“骨极”病名。《诸病源候论》云“四曰骨极……不与行动”,揭示骨痹由实转虚的演变[4]。宋金元时期李东垣首提“骨蚀”概念,“脾病则下流乘肾,土克水,则骨乏无力,是为骨蚀”。因脾胃虚弱致筋骨失养,以发骨痹者称为“骨蚀”[4]。《圣济总录》则首次对骨痹理法方药进行系统论述。明清时期对骨痹的认识日趋完善,有了较为完整的论述,然而观点仍不出《内经》之说,此时骨痹又有“寒痹、肾痹、痛痹”[5]之称。《医宗必读》曰:“骨痹即寒痹、痛痹也”。寒痹、痛痹疼痛剧烈,四肢挛急,关节浮肿,病位在骨,故从病位的角度来论述骨痹。《医极》曰“寒伤骨而归肾”,提示寒痹、痛痹病久不愈也易发展为骨痹[5]。《症因脉治》云:“肾痹之症,即骨痹也。”《普济方》云:“病在骨调之骨。肾主骨,骨病治在肾,热则疾之,寒则留之。”《类证治裁》曰:“诸痹……正气为邪所阻,不能宣行,因而留滞,气血凝滞,久而成痹……故在骨则重而不举。”至此,骨痹的辨治从理论到实践都有了较大的发展,医家在继承和发展《内经》学说的基础上,不仅积累了大量的治痹经验,还有独具匠心的创造和发挥,使得骨痹的论治更加丰富有效。

1.1.2骨痹鉴别

《内经》首次提出“痹”的概念,“风寒湿三气杂至,合而为痹也”,《素问·痹论》进一步又分为行痹、痛痹、着痹、五体痹、五脏痹[6]。然后世观点不出《内经》之说,认为骨痹是由风寒湿等外邪痹着,肾虚骨弱所致。李中梓《医宗必读》即在《内经》基础上将痹证进一步分类,以风寒湿三痹即行痹、痛痹、着痹为纲,五体(皮肌筋骨脉)痹与五脏(肺脾心肝肾)痹为目,纲目分明[7]。骨痹、筋痹、脉痹同属于五体痹,但脉痹病位在脉,由邪袭血脉、脉道瘀阻所致,临床以四肢痹痛、身体不仁伴见脉搏细弱或空虚无力为特征[8];肝血不足、筋脉空虚,邪气滞于筋而发为筋痹,病位在筋,常表现为筋经拘挛疼痛[9];骨痹在骨,以骨关节沉重、疼痛为主要临床特征[10]。另因筋骨相连,血脉养筋骨,三者相互为用,故病久不愈临床往往并见[11,12],后世临床辨证均以此为依据。

1.2资料与方法

1.2.1资料来源

以第5版《中华医典》为数据库,收集文献中“骨痹”相关名称,包括“骨痹”“骨极”“骨蚀”“寒痹”“痛痹”“肾痹”等。

1.2.2纳入标准

1)骨痹中医诊断标准参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》有关“骨痹”的诊断,其诊断依据为:“由于年老体衰,骨失滋养,气血失调,所致局部或全身骨关节退化改变。临床表现以大关节疼痛,关节活动不利,运作牵强,舌质偏暗,舌苔薄,脉滑或弦为次证。多见于退行性骨关节病,肥大性改变。”2)纳入《中华医典》先秦至民国时期所有有关“骨痹”条文,包括“骨痹”“骨极”“骨蚀”“寒痹”“痛痹”“肾痹”等。3)骨痹的内服方,剂型不限。4)单方、无方名的方剂未纳入。5)方剂药物组成相同,但剂量不同的亦纳入其中。6)同方不同名之方剂仅纳入一次。7)引用前人论著或互相引用的条文只纳入最早一条。

1.2.3排除标准

1)不符合纳入标准的方剂;2)没有明确服用方法的方剂;3)含两个及两个以上关键词的重复条文;4)以“骨痹”“骨极”“骨蚀”“寒痹”“痛痹”“肾痹”等关键词作为修饰性词语以描述其症状、病因或病机,而实际与骨痹无关的条文。

1.2.4资料规范

1)对于病因、证型和治法而言,参照“国家中医药管理局‘十一五’重点专科协作组膝痹病(膝关节骨性关节炎)诊疗方案”和《实用中医风湿病学》(第2版)对其名称进行规范。2)对于方剂而言,参考《中医方剂大辞典》,如其收录于本书中,使用古籍中出现频次最高的名称。3)对于中药药名、归经、属性类别的规范,参考1999年版《中华本草》。

1.2.5数据库的建立

使用MicrosoftExcel2010建立数据库,采用SPSSModeler14.1中关联规则Apriori算法进行分析。由于本研究数据量较大,预设药对最小支持度>5%,最小置信度>60%;药组最小支持度>5%,最小置信度>70%;药团最小置信度取60%,最大前项为4,其中提升能力≥1,以期挖掘出相关性高的药物配伍,为临床防治骨痹提供新的思路和方法。

2、结果

2.1文献数据整理

1)共收录古籍171部;2)检索文献原文2051条,筛选后纳入935条;3)收录方剂306首;4)收录药物599味(共8534次)。

2.2骨痹高频用药统计

经过统计,用药频次在60(含60)次以上的药物共计38味,这38味药物的总用药频次为5007次,占总用药频次的58.67%,而这38味药物却只占总药物数量的6.34%。剩下的561味药物占总药物数量的93.66%,用药频率为41.32%,见表1。

表1骨痹用药频数和频率统计

由表1可知:常用的38味药物中,用药频次最高的药物有当归、防风、茯苓、羌活、附子、白术、牛膝、甘草、桂枝和川芎,占药物总量的1.7%。这10味药物的用药频率均超过2%,且总用药频次为2257次,占以上38味药物总用药频次的45.08%。由此可见治疗骨痹的常用药物虽多,但相对集中在这10味药物中,这10味药物可作为治疗骨痹的相对核心用药。

2.3高频骨痹药物分类与归经

通过对用药频次在60(含60)次以上的药物进行统计,发现药物可以主要归纳为表2所示的11类。其中祛风湿药7种,占总药物数的18.42%,位列第一,体现了祛风湿药在骨痹治疗中的主要地位,见表2。

表2高频骨痹药物的类别

《内经》曰:“风寒湿三气杂至,合而为痹也……以冬遇此者为骨痹。”风寒湿三邪侵袭人体肢体关节可致痹症,在治疗中使用祛风湿药配伍解表药,可祛风散寒、除湿止痛。骨痹日久累及肝肾,耗伤气血,以致肝肾气血不足,筋骨、心脉失养,故常使用补虚药以益肝肾,补气血,强筋骨。

2.4基于关联规则的药物关联性分析

在本研究纳入的药物中,共提取核心药对46对,核心药组42组,核心药团28项,见表3-5。

表3核心药对(支持度>5%)

表4核心药组(支持度>5%)

表5核心药团(支持度>5%)

在这些核心配伍中,当归使用频次较高。风寒湿邪侵袭,肢体经脉痹阻,气血运行不畅,而当归有和血行气之功,与芍药、川芎配伍,有补血活血之效,气血归其所,经络流通,以止痹痛。仔细观察可以发现,在核心药组与药团中配伍多为独活寄生汤的主要药物,由此也可推断独活寄生汤是历代骨痹治疗中的关键方。独活性善下行,与秦艽、防风共行祛风散寒、除湿止痛之效;细辛、肉桂性味辛温,助散寒湿同时也可祛寒止痛;桑寄生、杜仲、牛膝具有补肝肾、强筋骨、祛风湿之效;川芎、芍药、当归、生地四物补血而不滞血,行血而不伤血;最后茯苓、人参、甘草共奏益气健脾之效。

2.5高频次药物聚类分析

对306首方剂中出现频次较高的38味主要药物进行聚类分析,形成了7个比较有意义的聚类方(药物聚类组合体G1～G7),是配伍关系紧密的药物组合体,很有可能为临床防治骨痹提供新思路和新方法(见图1),现分析如下。

图1使用平均联接(组间)的树状图

G1:没药、乳香、虎骨、川乌。该聚类方中虎骨、川乌味辛甘温,可祛风除湿,强筋止痛;同时配伍乳香、没药,乳香行气而活血,没药散血而化瘀,二者配伍增强活血化瘀、止痛之效。适用于瘀血所致骨痹之证。

G2:甘草、泽泻、生姜。该聚类方可看作是泽泻汤的加减方,泽泻汤去白术,加甘草、生姜。《金匮》云:“心下有支饮,其人苦冒眩,泽泻汤主之。”泽泻利水渗湿,辅以生姜解表散寒。甘草性味甘平,通过它的甘缓之性,能够缓和脘腹、肢体和经脉的挛急从而达到止痛的效果。此外甘草有利气血之效;骨痹日久,肝肾亏虚,气血生化无源,使用甘草可充盈气血。适用于痰饮所致骨痹之证。

G3:牛膝、杜仲、附子、萆薢。该聚类方拟为牛膝杜仲汤。方中杜仲甘温入肝肾经,牛膝甘酸平入肝肾经。二药相须为用,能够增强补肝肾之效。附子辛甘大热,能够补火助阳,散寒止痛,辅以萆薢利尿通淋,共奏散寒除湿祛浊之功。适用于肝肾亏虚所致骨痹之证。

G4:独活、秦艽、当归、川芎、羌活、防风、赤芍。本聚类方可以看作是独活寄生汤去细辛、肉桂、桑寄生、杜仲、牛膝、生地黄、茯苓、人参、甘草而成。本方减去补肾强肝之品,而直接使用独活、羌活、秦艽、防风祛风散寒、除湿止痛;当归、川芎、赤芍补血活血。适用于骨痹经脉痹阻之证。

G5:黄芪、炙甘草、白芍、茯苓、人参、肉桂、白术。本聚类方可以看作是四君子汤加黄芪、白芍、肉桂而成。人参、白术、茯苓、甘草四味药物,益气健脾。佐以黄芪、白芍补气行血、肉桂补火助阳、温通经脉,使湿邪去、经脉通、疼痛止。同样适用于骨痹经脉痹阻之证。

G6:半夏、陈皮、苍术、黄柏、升麻、威灵仙、麻黄。本聚类方可看作二妙散加半夏、陈皮、升麻、威灵仙、麻黄而成。苍术、黄柏、半夏、陈皮清热燥湿化痰;升麻升举阳气;威灵仙,性辛温,善走窜,辛散宣通,兼有舒筋活络的作用。麻黄发汗解表散寒。适用于骨痹湿热下注之证。

G7:桂枝、杏仁、防己、薏苡仁、桑枝、片姜黄。本聚类方可看作木防己汤去石膏、人参加杏仁、薏苡仁、桑枝、片姜黄而成。方中桂枝发汗解表;防己、杏仁苦寒泄湿;薏苡仁、桑枝渗湿除痹,舒筋通络;佐以片姜黄活血化瘀行气。适用于瘀血所致骨痹之证。

3、讨论

3.1以方测证探讨

根据聚类分析的结果(G1～G7),通过以方测证、方证对应的理论,即从方药性味、功效出发,针对症状推知病变本质,以便更准确地进行中医辨证论治[13]。

根据聚类方G4及G5,可知风寒湿邪侵袭肢体关节,经气运行不畅,经脉痹阻可致骨痹;聚类方G6提示湿热下注,流于下部,痹阻经脉、关节,致骨痹进一步发展。

聚类方G3有补肝肾、强筋骨、祛风湿之效,由此可以看出肝肾亏虚、关节失养是骨痹加重的主要诱因。《中藏经》云:“骨痹者,乃嗜欲不节,伤于肾也。”除了嗜欲以外,禀赋不足、久病、年高等因素都会导致肾精亏虚[14],而肝肾同源,肾精不足则不能濡养肝阴。肝肾进一步虚损,精血不足,生化无源,筋脉失养,故发骨痹。

聚类方G1,G2,G7说明,痰饮、瘀血痹阻经络也是骨痹常见的致病原因。脾胃损伤痰湿内生,或外感湿邪,聚湿成痰。痰湿阻滞气机,血行不畅,瘀血内生,与痰搏结。痰瘀既可是骨痹发生的诱因,亦可以进一步阻滞气机,助湿生痰,痹阻经络,以致病情加重[15,16,17]。

3.2骨痹辨治探讨

3.2.1骨痹病因以正虚为要

《素问·长刺节论》曰:“病在骨,骨重不可举,骨髓酸痛,寒气至,名曰骨痹。”凡由六淫之邪侵扰人体筋骨关节,闭阻经脉气血,出现肢体沉重、关节剧痛,甚至发生肢体拘挛蜷曲、强直畸形者,称为骨痹[2]。《内经》云:“邪之所凑,其气必虚。”骨痹的发生与正虚邪袭有关,其中肝脾肾[18,19,20]三脏的虚损在骨痹的发病演变过程中占有重要地位。脾主运化,若脾虚失运,则气血生化无源,津液输布障碍,筋骨血脉失养,产生水、湿、痰、饮等病理产物。病程进一步发展,脾虚湿盛,痰浊内生,气血瘀滞,痰浊瘀血互结,病邪胶着,以致病程缠绵日久,损伤肝肾,肝主筋藏血,肾主骨充髓,肝肾亏虚,筋脉进一步失养,加重筋脉挛急;精血不足,骨髓化生无源,骨髓失养,骨软无力。肝脾肾三脏虚损,以致精血不足,生化无源,骨髓、筋脉失养,故发为骨痹,同时运化功能失调,产生痰饮瘀血等病理产物,又进一步加重骨痹。

3.2.2骨痹治疗以扶正祛邪为主

扶正祛邪是中医指导临床治病的重要治则之一[21]。扶正即扶正固本,指通过药物扶持助长机体正气,使正气充足以消除病邪;祛邪是祛除邪气,使邪去正安,从而恢复人体健康[22]。正虚邪侵是骨痹的重要病因,正虚卫外不固,感受外邪侵袭人体筋骨关节,筋脉痹阻,气血阻滞,随着病程的发展,累及多脏虚损,因此在骨痹的治疗中当贯彻“扶正祛邪”这一治则。骨痹疾病初起通常以邪实为主,可见寒湿深重、湿聚成痰、脉络瘀阻。此时应以祛邪为主,同时佐以扶正,使祛邪不伤正,多用解表药、祛风湿药和利水渗湿药,辅以温里药与清热药。病久则虚实夹杂,邪实正虚,可见肝脾肾三脏虚损,此时应先扶正,后祛邪,使扶正不留邪,当以培补气血、活血通络、补益肝肾为主,重用补虚药、活血化瘀药和补血药,辅以化痰药、理气药等[23]。骨痹的治疗常通过调补气血,补益脏腑以扶正;祛风除湿,化痰祛瘀以祛邪,达到邪去则正安,正安则体健的目的。

3.3骨痹用药特点

3.3.1健脾利水、补益肝肾为主

骨痹病因以正虚为要,尤其以肝脾肾三脏的虚损为主。骨痹的病程持久且复杂,久病气血耗损,精血不足,脏腑经络失养;气不足,则化生血液功能失常,导致血虚;气虚则血行滞涩,以致血瘀;而血又能养气、载气;血虚又往往引起气虚,二者相互影响。气血同源于脾胃化生的水谷精微和肾中精气,病久脏腑虚损,肝脾肾三脏亏虚,则气血生化无源,筋骨、经脉失养,又致气血再损;且脾又为土脏,易为湿困,故骨痹用药要以益气养血、健脾利水、补益肝肾为主[24,25,26]。气血充足,肝肾得补,脾胃功能恢复,经脉运行,筋骨有养,则人体气机运行如常。如上述聚类方G3,方中杜仲、牛膝强筋骨、益肝肾,佐以萆薢利湿,附子辛温止痹痛。在临床运用中可参考此方进行加减。

3.3.2补泻兼得

由高频词药物的系统聚类分析得出的7个聚类方,基本上每一个聚类方中既有“补药”,又有“泻药”。二者相结合,“补中有泻,泻中有补”,即扶正祛邪。本虚是骨痹的内因,外邪是骨痹发病的重要因素。临床骨痹患者发病表现复杂,常虚实夹杂,因此在临床上治疗骨痹患者时,多用补泻相结合的治疗方法[2,13]。邪气盛则以祛邪为主,同时佐以扶正以防伤正加重病情,正气虚则以扶正为主,同时佐以祛邪以防敛邪。如药物聚类方G5,白术与茯苓配伍,白术补气健脾燥湿,守而不走;茯苓渗湿健脾,走而不守,一补一泻,使水湿除而脾气健,脾气健以运水湿。再如聚类方G4,以独活、羌活、秦艽、防风祛风寒湿之邪,又以当归、川芎补益气血,攻补兼施,邪去正安。

骨痹是临床上的常见疾病,中药治疗骨痹有良好的疗效,在治疗过程中应辨清病邪的性质,从而针对病邪的特点用药。针对骨痹的治疗,在病初应以祛邪为主,久病耗伤气血,应以培补气血、补益肝肾为主。本研究通过挖掘分析历代医家辨治骨痹的用药规律和特色,为临床防治骨痹提供了新的思路和方法。

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基金:国家中医药管理局重点学科-中医痹病学科开放课题“基于古代文献的痹病数据库研制”(BBXK2013102)