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新生儿高氧相关肺疾病的代谢异常

2024-07-02 117 上传者：管理员

摘要：高氧会损害新生儿的多个器官和系统，如肺、大脑、肠道等。代谢异常是新生儿高氧相关肺疾病发病过程中重要的早期事件。本文综述了高氧相关新生儿支气管肺发育不良后的糖代谢、脂质代谢增加，氨基酸代谢失调。其潜在机制可能为：高氧会增加线粒体活性氧的形成，高氧也会改变新生儿支气管肺发育不良线粒体动力学，使线粒体融合减少，裂变和自噬增强。迄今的研究也发现许多与代谢相关的酶和代谢物在高氧相关疾病中发生改变。然而，相关内容尚未进行临床研究。未来的研究应侧重于将代谢谱与多组学数据结合，包括转录组测序、基因组学和蛋白质组学等应用于临床研究，以确定高氧相关新生儿肺损伤可能的生物标志物和治疗靶点。为新生儿高氧相关肺疾病代谢异常的治疗提供新策略。

关键词：
代谢异常
新生儿
线粒体
肺疾病
高氧
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近几十年来，母胎医学(maternal-fetal medicine)和围产医学(perinatal medicine)的发展，降低了新生儿(尤其是早产儿)死亡率的同时也增加了并发症发生率。氧疗(oxygen therapy)指通过吸入氧气，改善器官组织氧供，抢救和维持生命体征、治疗各种缺氧性疾病的重要治疗方法。但高氧(hyperoxia)(吸入氧浓度≥60%)可增加活性氧(reactive oxygen species, ROS) 水平，诱导氧化应激，改变抗氧化酶的活性，诱发很多新生儿疾病，即使在足月新生儿中，短时间内突然的高氧也会降低抗氧化防御，导致潜在的自由基相关损伤[1]。新生儿期高氧会引起高氧血症，导致支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD),也称为早产儿慢性肺病，是最常见的新生儿高氧相关肺疾病。代谢调节异常会影响高氧诱导的新生儿肺疾病的发生和发展，包括葡萄糖、脂质和氨基酸代谢异常[2]。

本文旨在回顾葡萄糖、脂质和氨基酸与高氧相关的新生儿肺疾病的异常代谢，基于线粒体功能探索此类疾病的可能发病机制，并讨论潜在的生物标志物和治疗靶点。

1、新生儿高氧相关肺疾病

1.1 支气管肺发育不良

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是早产儿长期吸氧的常见呼吸系统并发症，出生体质量低和胎龄较低的早产儿发病率更高，易对呼吸系统和神经系统造成长期不良结局，病死率高。目前现有的治疗效果并不理想，近年来有效的BPD预防策略、治疗方法和预测指标成为该领域的研究热点。BPD的发病机制复杂，仍在探索中，包括炎性反应、机械通气、氧化应激、血管畸形、营养不良和呼吸系统微生态疾病。异常的代谢调节，包括葡萄糖、脂质和氨基酸代谢异常，可以影响BPD的发生和发展[3]。

1.1.1 高氧相关BPD后糖代谢增加：

BPD患儿暴露于高氧后，脐静脉内皮细胞的基础耗氧率和最大耗氧率低于健康婴儿，表明糖酵解增加。在需要机械通气的早产儿肺部，磷酸葡萄糖脱氢酶的表达显著增加，高氧暴露增加了新生小鼠内皮细胞的糖酵解[4]。高氧降低了MLE-12细胞的糖酵解能力、糖酵解储备和氧化磷酸化，并抑制了小鼠肺线粒体中复合物Ⅰ和Ⅱ的功能，但不抑制复合物Ⅳ的功能，从而限制了能量供应[5]。综上所述，高氧相关BPD后会出现糖酵解、糖酵解储备和氧化磷酸化等糖代谢异常，影响机体能量供应，促进细胞凋亡。

1.1.2 高氧相关BPD后脂质代谢增加：

在支气管周围血管的人BPD切片中，脂肪酸结合蛋白4(fatty acid binding protein-4,FABP4)阳性细胞的密度增加[6]。FABP4是一种细胞内脂质结合蛋白，可与多种疏水配体结合，包括视黄酸和长链脂肪酸，并与调节脂质和葡萄糖稳态等重要生物学过程有关，抑制FABP4表达可缓解高氧引起的肺泡发育障碍和肺纤维化[7]。BPD婴儿脐带血中氧磷脂水平升高，BPD青少年呼出的呼吸凝结物中表现出复杂的血脂谱改变[8]。

高氧改变了肺脂质，并升高了肺组织中的鞘脂、甘油磷脂和甘油脂种类，这可能导致肺泡简化和血管发育失调[9]。脂质代谢异常可能与脂联素水平降低有关，脂联素水平调节脂肪酸氧化。在BPD新生小鼠中加入重组脂联素可减轻肺血管损伤，改善肺泡功能[8]。高氧改变了肺脂质代谢，可能在胎儿期开始，持续到婴儿期之后，抑制FABP4表达和补充重组脂联素可减轻肺损伤。

1.1.3 高氧相关BPD后氨基酸代谢失调：

BPD组气管抽吸物中的谷氨酸、组氨酸、瓜氨酸、天冬酰胺、甘氨酸和异亮氨酸水平较高[5]。然而，在BPD患儿中观察到血液样本中苯丙氨酸和蛋氨酸的上调，瓜氨酸、谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸下调[10]。暴露于高氧的大鼠血液中L-瓜氨酸和L-精氨酸水平降低[11]。研究之间的不同结果可能与样本量、来源和新生儿基本状况有关。支气管肺发育不良可导致氨基酸代谢失调，然而，具体的变化和趋势仍有争议，需要进一步研究。另外，尿液代谢组学因非侵入性、易于操作，正成为一种越来越流行的研究方法。

2、高氧相关新生儿肺疾病代谢异常的潜在发病机制

2.1 线粒体ROS在肺疾病代谢异常中的作用

高氧增加活性氧(ROS)的产生，活性氧存在于各种细胞结构中，包括线粒体、内质网、质膜和过氧化物酶体。虽然不应忽视ROS的其他来源，但线粒体产生的ROS是主要贡献者，并且已被证明在细胞信号转导和有害过程中发挥重要作用，特别是在高氧等条件下[12]。线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species, mtROS)可以上调低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)的表达，HIF-1α是HIF家族中调节低氧中各种细胞生物学功能最重要的成员[13]。HIF-1α可通过葡萄糖转运蛋白3(glucose transporter-3,GLUT3)和葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter-1,GLUT1)、糖酵解酶(如HK2、HK1、Eno2和PKM)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)调节葡萄糖代谢[14]。此外，mtROS可以激活BPD小鼠中的NOX,NOX是一种与葡萄糖代谢相关的NADPH氧化酶，其抑制剂可显著抑制有氧糖酵解[15]。在高氧诱导的肺损伤中，参与糖酵解、脂肪酸、谷氨酰胺和谷胱甘肽代谢调节的核转录因子红系2相关因子2 (nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)可被 mtROS 激活，该因子还促进葡萄糖转运蛋白GLUT的表达，并增强葡萄糖摄取[16]。

在高氧相关的肺损伤中，过量的mtROS会激活核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)通路，这些通路与炎性反应相关，促进炎性级联反应，并导致黏膜损伤，NF-κB和TNF通路也可以调节有氧糖酵解[17]。此外，mtROS可以直接与高氧相关的肺损伤的糖酵解酶相互作用，如HK、PDH和α-KGDH,参与脂质代谢的酶，包括脂肪酸合酶和羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxymethylglutaryl-CoA, HMG-CoA)均下调[18]。同样，与氨基酸代谢相关的酶，如谷氨酸脱氢酶和天冬氨酸转氨酶，也受mtROS的影响，谷氨酸脱氢酶上调，天冬氨酸氨基转移酶下调。因此，mtROS是高氧诱导的新生儿肺疾病中代谢异常的最重要机制之一。

2.2 线粒体动力学的作用

线粒体是参与生物合成、能量代谢和信号转导的关键细胞器，其功能状态依赖于线粒体动力学，这包括新线粒体的产生、融合和分裂之间的动态平衡，以及通过线粒体自噬降解受损的线粒体，线粒体动力学的破坏在新生儿疾病的发生和发展中起着重要作用。线粒体通过不断融合和分裂来调节线粒体的大小、数量和形态，促进线粒体DNA、蛋白质、脂质和代谢物的交换以传递信息。由于线粒体的双层膜结构，融合过程涉及线粒体外膜和内膜的合并。线粒体内膜的融合由动力蛋白相关的GTP酶的OPA1介导，OPA1调节线粒体动力学、能量学、线粒体DNA,另一方面，线粒体外膜的融合是由动力蛋白样GTP酶Mitofusin 1和Mitofusin 2(Mfn1和Mfn2)介导的，具有高度的同源性和相似的结构组织[19]。在高氧细胞模型中，观察到与常氧相比，高氧显著降低Mfn1和Mfn2的表达，同时增加动力蛋白相关蛋白-DRP1的表达， Mfn1和Mfn2的上调会加重肺损伤和细胞凋亡，此外，Mfn1、Mfn2和OPA1与葡萄糖代谢异常调节有关[20]。

在线粒体裂变过程中，单个线粒体分裂成两个较小的线粒体，发生线粒体自噬，该过程有助于防止由受损线粒体积累引起的ROS 过量和细胞应激[21]。线粒体裂变涉及多个步骤，包括裂变位点的标记、动力蛋白相关蛋白 1(dynamin-related protein 1,DRP1) 二聚体和低聚物组装成螺旋结构、GTP 水解和 DRP1 螺旋收缩。胞质GTP酶DRP1是线粒体裂变的主要引发剂，通过线粒体自噬和细胞凋亡在调节细胞增殖、ROS产生和线粒体质量控制方面发挥着至关重要的作用[22]。与传统的动力蛋白不同，DRP1 缺乏与脂质的 pleckstrin 同源结构域相互作用。因此，只能通过与其受体形成功能复合物来附着在线粒体膜上，该复合物随后转化为更大的寡聚体并转运到裂变位点。DRP1是一个很有前途的治疗靶点，在高氧水平(85%)诱导的BPD动物模型中，在肺泡形成的关键阶段，DRP1在新生大鼠肺组织中的表达和磷酸化增加，加用线粒体分裂抑制剂-1(mitochondrial division inhibitor, Mdivi-1)可降低肺动脉高压[23]。肺内皮细胞在高氧条件下表现出线粒体碎裂增加，同时 DRP1 磷酸化和总 DRP1 表达增加，以及 Mfn1 表达降低，此外，高氧增加OPA1表达，这可能是防止线粒体断裂的代偿机制[24]。

高氧诱导的新生儿肺疾病的潜在机制可能为：高氧会增加mtROS的形成，mtROS 可以上调HIF-1α的表达，然后调节葡萄糖代谢，例如葡萄糖转运蛋白(GLUT1和GLUT3)、糖酵解酶(例如HK1、HK2、Eno1、PKM2)。不仅如此，mtROS还可以激活核因子红系2相关因子2(Nrf2)、核因子-κB(NF-κB)和肿瘤坏死因子(TNF) 通路。此外，mtROS可直接与糖酵解酶(如HK2、PDH和α-KGDH)、脂质代谢酶[如羟甲基戊二酰(HMG)-CoA]相互作用。高氧也会改变线粒体动力学，使线粒体融合减少，而线粒体裂变和线粒体自噬增强。

3、高氧相关肺疾病的生物标志物的预测和治疗靶点及未来研究方向

代谢途径和代谢相关调节分子的变化引起的代谢物水平和类型的变化可作为预测高氧相关疾病进展的潜在生物标志物。最大耗氧率是所有与病死率或BPD 相关的可行逻辑回归模型中所有变量的重要预测因子。3×104个细胞最大耗氧量低于 200 pmol/L·min -1、胎龄小于28周和出生体质量低于850 g均能强烈预测早产儿出院前病死率或 BPD[4]。此外，脂肪酸平衡是早产儿慢性肺病的指标，即早产儿慢性肺病的风险随着α-亚麻酸(α-linolenic acid, ALA)/二十二碳六烯酸(docosah-exaenoic acid, DHA)比值的增加而增加[25]。如前所述，许多与代谢相关的酶和代谢物在高氧相关疾病中发生改变。然而，这种方法尚未进行临床研究。未来的研究应侧重于将代谢谱与多组学数据结合，包括转录组测序(RNA sequencing, RNA-seq)、基因组学和蛋白质组学，并结合临床研究，以确定高氧相关肺损伤新生儿可能的生物标志物和治疗靶点。

在治疗靶点上，添加L-瓜氨酸可增加L-精氨酸和肺精氨酸酶活性，并预防高氧诱导的肺损伤[5]。左旋肉碱治疗可缩短机械通气时间，减少对表面活性剂的需求[11]。给予糖原合酶激酶-3抑制剂可降低肺血管重塑和肺动脉高压，补充omega-3脂肪酸可改善发育中的大鼠大脑中由高氧引起的细胞凋亡，可有效预防高氧诱导的婴儿肺疾病，并可改善出生后血管重塑和血管生成[26]。然而，涉及高氧相关肺疾病的干预措施研究还很少；因此，还需要进一步的研究来确定预防和治疗新生儿高氧相关疾病的代谢途径和治疗靶点。

4、问题与展望

本文就高氧相关新生儿肺疾病的主要代谢异常及潜在机制进行综述。并预测了高氧相关肺疾病的潜在生物标志物、治疗靶点及未来研究方向。为新生儿高氧相关肺疾病的研究提供新视角、理论和方法指导。但目前高氧诱导肺疾病代谢异常的确切病理生理机制仍不完全清楚，治疗上也无相关的指南和专家共识，未来有必要进行更广泛的相关分子机制研究，以阐明其确切机制。而代谢通量分析、单细胞RNA 测序和代谢组学这些创新方法可更好提供有关疾病发作期间代谢失调的线索，以了解其病理生理机制，为新生儿高氧相关疾病防治提供更多前景广阔的新途径和新策略。

参考文献:

[17]季玮,朱玥,尧惠慈,et al.白三烯C4及2型固有淋巴细胞在支气管肺发育不良中的变化及意义[J].基础医学与临床,2023,43:711-716.

[25]秦玉春,邝向东,蔡林再,et al.双氢青蒿素减轻慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型大鼠肺损伤[J].基础医学与临床,2023,43:427-432.

基金资助:海南省自然科学基金(820RC622,822RC833);

文章来源:何光亮,王涛,刘磊,等.新生儿高氧相关肺疾病的代谢异常[J].基础医学与临床,2024,44(07):1034-1038.