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儿科耐碳青霉烯类细菌感染应用多粘菌素治疗的进展分析

2020-07-03 468 上传者：管理员

关键词：
儿科
多粘菌素
感染
耐碳青霉烯类细菌
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全世界每年近58万5岁以下儿童死亡，其中约45%死于新生儿期[1]。致病菌感染是导致死亡的主要原因，往往发生于产妇分娩期，医院是获得性感染的主要场所，新生儿医院相关性感染发生率为6%～38%[2]，医院相关性感染的病原体包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌等革兰阴性致病菌及以金黄色葡萄糖球菌为代表的革兰阳性致病菌[3,4]。碳青霉烯类抗生素曾经是治疗这些致病菌感染的首选药物，然而碳青霉烯类耐药菌株(CRO)的检出率逐年提高。以鲍氏不动杆菌为例，它为非发酵革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界，属于条件致病菌，是医院和新生儿医疗单位感染的重要病原菌，有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行[5,6]，已成为中国院内感染最重要的病原菌之一，对青霉素、氨基糖苷和头孢菌素类抗生素有强抵抗力。肺炎克雷伯菌也是医院获得性肺炎的常见致病菌，新生儿病区也易发生克雷伯菌肺炎，肺炎克雷伯菌产生广谱β-内酰胺酶和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)，能够水解包括碳青霉烯类抗生素在内的绝大多数β-内酰胺类抗生素，削弱抗生素的治疗效果[7,8]。耐药菌的出现导致小儿感染发病率增加，使治疗困难，住院时间延长，医疗费用增加，致死率明显上升。因此，寻求治疗对策已成为刻不容缓的艰巨任务。

1、耐碳青霉烯类细菌感染的治疗

能有效治疗CRO感染的药物目前非常有限，新型抗菌药物研发缓慢及审批严格，已赶不上耐药菌快速上升的趋势。虽然新的抗生素可为临床提供更多的选择，但价格昂贵，且疗效尚待验证。值得一提的是，cefiderocol是首个进入Ⅲ期临床开发的铁载体头孢菌素，对耐碳青霉烯类抗生素的绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌和肠杆菌属耐药菌株均具有强劲的抑菌活性，但针对革兰阳性菌没有明显的活性。患者急切需求治疗CRO的高效、低廉的抗生素。2017年，世界卫生组织更新了《世卫组织基本药物标准清单》，提出了关于常见感染和严重感染选用抗生素的原则，将抗生素分为可广泛使用、谨慎使用和保留使用3类，并提出了每个类别使用时机的建议。保留使用类，应被视为抗生素的最好选择，包括多粘菌素和一些头孢菌素，仅在所有其他替代药物失效的最严重的情况中使用，能有效应对多药耐药性细菌导致的感染。近来的一些观察性研究[9]表明联合给药比单药处理CRO有更好的效果，但随机和对照的临床试验表明联合给药和单独使用多粘菌素治疗成年患者的疗效并无显著差异[10]。因此，应对CRO的最佳方案依然不明朗。鉴于2006年以来多粘菌素在全世界使用量增加，多粘菌素已经被视为治疗严重CRO感染的良药。国外文献资料[11,12,13]显示欧洲主要用多粘菌素E，美国和中国临床多用多粘菌素B。多粘菌素是最早从多粘类芽孢杆菌培养液中发现的两性环形多肽，有A、B、C、D、E等5种，但只有多粘菌素B和多粘菌素E用于临床，主要用于治疗由革兰阴性细菌引起的各种感染性疾病，由于多粘菌素具有肾毒性，逐渐被新生的抗生素取代。随着CRO的不断发现，多粘菌素作为治疗阴性感染菌的最后一道防线，再次引起了广泛的关注。

2、多粘菌素的药物动力学

多粘菌素E以无活性的前药形式———多粘菌素E甲磺酸钠(CMC)通过静脉注射进入体内，约20%的CMC在体内水解成活性形式多粘菌素E，其余的由肾脏排出。因此，注射CMC后，多粘菌素E缓慢生成，要花一段时间才能达到稳态浓度。在健康成年人中，多粘菌素E的半衰期是14～19h，而CMC的半衰期是1～2h;对于重症的成年患者，多粘菌素E在给药7h后达到最大血药浓度。多粘菌素E主要通过肾脏清除，给药剂量尚无一致标准。重症患者面临致命感染时，为迅速达到治疗浓度，可以启用负荷剂量[14,15]。多粘菌素E的新生儿药物动力学数据非常稀少。新生儿有着与成年人不同的生理特征，影响药物的处置、消除和代谢。肾脏是主要的药物代谢器官，在新生儿期尚未成熟，肾小球过滤和肾小管分泌功能弱;此外，败血症也会影响新生儿的肾功能[16,17]。Nakwan等[18]首次考察了多粘菌素E对新生儿的药物动力学，7例患儿接受单剂量150000IU/kg的CMC，在给药(1.3±0.9)h后，多粘菌素E出现最大平均血药浓度(3.0±0.7)μg/ml，在给药6h后，多粘菌素的浓度低于最小抑制浓度(MIC)(2μg/ml)患儿，患儿对CMC有很好的耐受性，无不良反应发生，该研究的样本量偏小，个体的体质量、孕龄、肾功能和给药时间有差异，因此结论还需进一步通过临床试验来验证和完善。75000～120000IU·kg-1·d-1的剂量已经应用于新生儿患者，但是这些给药方案或剂量都非常陈旧，缺乏循证医学根据[19]。

多粘菌素B在结构上与多粘菌素E相似，仅有一个氨基酸差异。适用于小儿患者的多粘菌素B药物动力学数据非常罕见，它的药物动力学来自成年患者的临床试验。多粘菌素B和多粘菌素E的主要差别在于静脉给药的形式，不同于多粘菌素E，多粘菌素B直接以活性形式通过静脉进入体内，可以直接在体内发挥作用，代谢途径相对简单，不经过肾脏。Manchandani等[20]考察了多粘菌素B在35例成年患者中的药物动力学和相关影响因素。多粘菌素B的平均半衰期是10.1h，用药24h后取得最大浓度(3.4μg/ml)，肌酐清除速率和体质量作为协变量都不能精确描述多粘菌素B的药物动力学。Sandri等[21,22]发现多粘菌素B比CMC以更快的速度取得更大的稳态血药浓度，对于成年人给药不必调整剂量。

3、多粘菌素的药效学

多粘菌素B和多粘菌素E有相近的药效学性质，在体外实验中都能杀死鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，活力与浓度相关，有极小的抗生素后效应[23,24,25]，但对淋球菌、变形菌、沙雷菌、普罗威登斯菌、布鲁氏菌和洋葱伯克氏菌等无抗性[26]。用鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌作为体外实验对象，反映多粘菌素有效性的药物动力学/药效学综合指数是药物游离浓度—时间曲线下面积(fAUC)与MIC的比值fAUC/MIC[27]。此外，有学者[28]研究了多粘菌素E对中性粒细胞减少症大鼠肺感染模型的治疗作用，发现其治疗铜绿假单胞菌的有效性也与fAUC/MIC密切相关。有关多粘菌素B体内研究的信息非常少，不同于多粘菌素E甲磺酸钠，它以活性形式发挥抗菌作用，不受肾功能的影响，可能比多粘菌素E有更好的fAUC/MIC[22]。

FDA推荐多粘菌素E甲磺酸钠的注射剂量为2.5～5mg·kg-1·d-1，分2～4次。Tan等[29]利用体外PK/PD模型模拟了多粘菌素E间歇静脉滴注(给药间隔为8、12或24h)及持续静脉滴注给药对两株异质性耐药菌的杀菌效果，结果发现在给药初期可见快速杀菌作用，但6h后却出现了细菌再生，因此治疗多重耐药鲍曼不动杆菌时单用目前推荐剂量应特别注意防范耐药菌的出现。一项有关多重耐药铜绿假单胞菌血流感染的临床回顾性分析[30]发现:保守的给药方案血药浓度低于MIC，达到最佳微生物清除效果的剂量应为6～12mg·kg-1·d-1，针对肾功能正常的患者给予多粘菌素E9MU分2～3次注射更为合理。另有1例西班牙病例报告指出:多粘菌素E1000000IU,1次/6h能有效治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所致的脑膜炎[31]。

4、多粘菌素的临床疗效

多粘菌素E在儿科群体中的临床试验并未见报道，仅限于几项回顾性研究。Iosifidis等[32]收集了某大医院2007年1月-2009年3月13例新生儿和儿童患者的资料，他们的平均年龄约5岁，无囊性纤维化病症，患细菌感染性脑膜炎，体内检出了阴沟肠杆菌、嗜麦芽寡养食单胞菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等致病菌，每天接受40000～225000IU/kg的多粘菌素E，持续4个月，只有1例患儿出现血清肌酐水平升高，与同服庆大霉素有关，2例患儿死亡，与感染有关，认为静脉注射给药多粘菌素E有良好的耐受性和有效性。Karaaslan等[33]分析了54例确认有多药耐药性细菌感染的患儿(中位年龄12个月)，他们分别患菌血症(23例，37.7%)、肺炎(19例，31%)、伤口感染(6例，9.8%)、尿道感染(5例，8.1%)和脑膜炎(1例，1.6%)，每天接受5mg/kg的多粘菌素E，同时接受1种下列抗生素治疗:碳青霉烯类药物(50例，82%)，氨苄西林—舒巴坦(5例，8%)或利福平(1例，1.6%)，平均持续时间12d，仅观察到1例肾毒性事件出现，无神经毒性不良反应发生，除7例(11.4%)患儿死亡外，其余患儿痊愈，说明多粘菌素E有良好的耐受性和安全性，对治疗多药耐药的细菌性感染是不错的选择，联合给药能带来更高的治愈率。Ozsurekci等[34]分析了94例多药耐药性感染或泛药耐药性感染的儿科患者，其中64例为多粘菌素E治疗组，另30例为其他抗生素治疗组，两组缓解率分别为65.8%和70.0%(P=0.33)，致死率分别为11%和13%(P=0.74)，两组肾毒性不良反应发生率比较差异无统计学意义，多粘菌素E与碳青霉烯类、氨基糖苷类或喹诺酮类药物同样有效和安全。还有一项回顾性研究[35]涉及65例婴儿(其中47例早产儿)，他们有多药耐药菌感染，患败血症、脑膜炎、肺炎和尿道感染，每天接受50000IU/kg多粘菌素E治疗，平均持续15d，并同时接受其他1种抗生素，51例(72.3%)患儿完全治愈，4例(7.7%)患儿死于其他感染，3例患儿出现肾毒性，3例患儿出现痉挛，还有3例患儿出现呼吸暂停，说明多粘菌素E对新生儿有良好的安全性和有效性，不良反应处于可以接受的水平。Siddiqui等[36]回顾性研究发现:多粘菌素B能有效抑制来自36例患儿的耐碳青霉烯类致病菌，其中14例使用多粘菌素B的患儿中有8例完全康复，21.4%(3/14)的患儿出现肾毒性不良反应，无神经毒性不良事件发生，这为多粘菌素B在儿科临床推广使用提供了借鉴。

5、多粘菌素的安全性

在儿科患者群体中，多粘菌素的安全性数据非常稀缺，仅限于多粘菌素E在临床使用的回顾性评论。Falagas等[37]分析了已经发布的多粘菌素的临床使用资料，对比发现1962-1977年多粘菌素的不良反应主要是肾毒性和神经毒性，而1995-2005年肾毒性更少见，且程度更弱，神经毒性也很微弱，在停药后能自动消退，并指出使用重症监护措施，避免同服有神经毒性或肾毒性的药物，妥善处理体液电解质失衡，完全可以削减多粘菌素的毒性。Alan等[38]发现19%的新生儿患者在使用多粘菌素后出现了肾毒性。有学者[39]对104个接受多粘菌素E的新生儿患者开展了回顾性研究，发现10.5%的受试者出现肾毒性，可是这些新生儿均同时服用了其他的有神经毒性的药物。Jajoo等[40]发现:18例接受多粘菌素E治疗的新生儿患者中，2例出现了肾毒性不良反应。这3个临床试验定义肾毒性的指标血清肌酐标准不一致，因此结论也有差异。其他的回顾性研究[18,41]并没有发现新生儿或早产儿有肾功能受损，均显示受试者有很好的耐受性。

到目前为止，直接比较多粘菌素B和多粘菌素E毒性的研究未见报道。一项回顾性研究[42]比较了重症监护的成年患者使用多粘菌素B和多粘菌素E后肾毒性相关不良反应的发生率，血清肌酐水平增长2倍或降低50%视为肾毒性不良反应出现，61例受试者接受多粘菌素E，另51例患者接受多粘菌素B，两组肾毒性不良反应事件的发生率分别为39%和12%，与另一个多中心回顾性研究[43]结果一致，可以推断出粘菌素E比多粘菌素B有更大的肾毒性。Serafettin等[44]回顾性研究发现12例接受多粘菌素E的新生儿中有2例出现了严重低钠和低钾的不良反应。有学者[45]对比了47例接受多粘菌素E的新生儿患者和59例接受其他抗生素治疗的59例新生儿患者的临床资料，发现使用多粘菌素E往往引起低钾和低镁的不良反应。Siddiqui等[36]研究了14例年龄1个月至15岁的重症患者，他们接受多粘菌素B治疗多药耐药的阴性菌感染，其中有21%的患者出现了肾毒性不良反应，血清肌酐水平较给药前高100%。有关小儿使用多粘菌素B的临床数据非常稀少。与多粘菌素B有关的神经毒性不良反应事件鲜有报道，根据以前来自成年患者的临床试验结果，体现多粘菌素神经毒性的症状有头晕、癫痫和呼吸暂停[37]。尚无儿科使用多粘菌素导致神经毒性不良反应的报道。同时服用其他有潜在肾毒性的药物(利尿剂、氨基糖苷类抗生素或万古霉素)能提高肾毒性不良反应发生的可能性，多粘菌素E引起的过敏反应发生率大约为2%，已经接受多粘菌素E治疗的患者应慎重使用神经肌肉阻滞药[46]。

耐碳青霉烯类细菌的不断出现给儿科抗感染治疗带来重大挑战，严重威胁小儿健康，已成为重要的公共卫生问题。多粘菌素是一款老药，如今重新回归到临床应用，成为当前为数不多的治疗耐碳青霉烯类细菌感染的有效药物，多粘菌素E与多粘菌素B有相似的疗效。多粘菌素E以前药形式进入体内，药物转化效率低，达峰时间长，需要首剂负荷剂量;多粘菌素B直接以活性形式作用于机体，有较长的半衰期，能更快地取得更高的稳态血药浓度，有较小的肾毒性。多粘菌素在儿科应用的临床资料还很匮乏，有必要在儿科患者中开展大规模、随机和对照的临床试验，以便制定出适合小儿患者的给药模式和给药方案，获得更多多粘菌素的药效学和药代动力学信息，也有益于预防细菌耐药性的加剧;多粘菌素B的临床试验数量更稀少，多粘菌素B和多粘菌素E的有效性和安全性还需要循证医学证据。多粘菌素的不良反应可以通过新剂型来改善，运用纳米技术，发展新的药物输送载体，既可以提高药物生物利用度，又能减少不良反应[47];尝试和发现合理的碳青霉烯类药物组合[48]不仅可以提高老药的使用价值，也能缓解当前新药匮乏的局面，让更多的小儿患者获益。

王宁.多粘菌素治疗儿科耐碳青霉烯类细菌感染的进展分析[J].中国妇幼保健,2020,35(11):2141-2144.