流行性感冒简称流感,是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。儿童是流感的高发人群及发生重症病例的高危人群,在流感流行季节,可有超过40%的学龄前儿童及30%的学龄儿童罹患流感[1]。目前,针对儿童群体进行流感的防治已成为国内外研究的热点。小儿金翘颗粒已被临床广泛用于治疗儿童急性上呼吸道感染[2]、急性扁桃体炎[3,4]、手足口病[5]等。为评价小儿金翘颗粒治疗儿童流行性感冒风热证对病程及病情的影响,并观察临床应用的安全性,开展本次临床研究。现报告如下。

1、临床资料

1.1诊断标准

西医诊断标准参照《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[6]。1)临床诊断标准:具有流感临床表现,有流行病学证据或流感快速抗原检测阳性,且排除其他引起流感样症状的疾病;2)确定诊断标准:具有流感临床表现,流感病毒核酸检测阳性,咽拭子病毒病原学检测:采用胶体金免疫层析法筛选,逆转录-聚合酶链式反应法(RT-PCR)确诊。

中医辨证标准参照《儿童甲型H1N1流感中医药防治指南》[7]拟定风热证辨证标准。1)主症:发热,头身疼痛,咽红;2)次症:咳嗽,鼻塞,喷嚏,流涕;3)舌脉指纹:舌红,苔薄黄,脉浮数,指纹浮紫。具备主症至少2项+次症至少2项,参考舌脉指纹,即可辨证为风热证。

1.2纳入标准

1)符合上述诊断标准及辨证标准,咽拭子病毒病原学检测阳性;2)1岁≤年龄<14岁;3)发热病程≤48h,最高腋温≥38℃;4)知情同意,法定监护人或与受试儿童(≥8岁)共同签署知情同意书。

1.3排除标准

1)合并咽结合膜热、疱疹性咽峡炎、化脓性扁桃体炎等需要与流感鉴别的疾病;2)已出现流感并发症如鼻窦炎、中耳炎、支气管炎等;3)流感重症或危重病例[6];4)本次就诊前48h内已使用抗病毒药物;5)治疗开始前12个月内接种过流感疫苗;6)正系统接受类固醇治疗或其他免疫抑制剂治疗;7)有癫痫或高热惊厥病史、反复呼吸道感染史;8)严重营养不良、佝偻病患儿及合并心、脑、肝、肾及造血等系统严重原发性疾病;9)对试验用药过敏或过敏体质(对两种及以上食物或药物过敏);10)根据研究者的判断,具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况,如生活环境不稳定、交通不便等易造成失访的情况。

1.4脱落标准

1)出现过敏反应或严重不良事件,或中途发现有合并支原体感染,根据医生判断应停止试验;2)用药后病情恶化,出现并发症或转为重症、危重症流感,应立即退出研究;3)受试者依从性差(试验用药依从性<80%或>120%),或自行中途换药;4)病情加重入院治疗者;5)无论何种原因,患者不愿意或不可能继续进行临床试验,向主管医生提出退出试验而中止试验;6)受试者虽未明确提出退出试验,但不再接受用药及检测而失访。

1.5剔除标准

随机化后发现严重违反纳入标准或排除标准,或未曾服用药物,或无任何治疗后访视记录者。

1.6一般资料

本研究自2018年12月至2019年2月,由天津中医药大学第一附属医院牵头,河南省漯河市中医院、陕西省咸阳市中心医院、辽宁省丹东市第一医院、河北省秦皇岛市第二医院、河南省南阳市中医院、陕西省铜川矿务局中心医院、山西省太原市妇幼保健院、陕西省汉中市三二0一医院、辽宁省本溪市中医院10家医院共同参与完成。本研究采用分层区组随机、阳性药平行对照、非劣效检验、多中心临床试验设计,以中心为分层因素,运用SASv9.3统计软件,生成随机数字分组表,按1∶1比例随机分为治疗组和对照组。本研究通过天津中医药大学第一附属医院伦理委员会批准,伦理批件号:TYLL2018[Y]字021。

2、方法

2.1治疗方法

治疗组:小儿金翘颗粒(每袋5g,四川凯京制药有限公司生产,国药准字Z20000056,批号20181002),由金银花、连翘、葛根、大青叶、山豆根、北柴胡、甘草组成,药物比例为15∶15∶10∶13∶7∶7∶6,每袋含生药16.06g。1～4岁,每次1袋,每日3次;5～7岁,每次1.5袋,每日3次;8～10岁,每次1.5袋,每日4次;11～13岁,每次2袋,每日3次。

对照组:磷酸奥司他韦颗粒(每袋15mg,宜昌长江药业有限公司,批号0371804022)。体重≤15kg,每次2袋;15kg<体重≤23kg,每次3袋;23kg<体重≤40kg,每次4袋;体重>40kg,每次5袋,每日2次。若年龄≥13岁,则按照每次5袋,每日2次服用。

两组疗程均为5天,停药观察2天。治疗期间禁止使用其他治疗儿童流行性感冒的中西药物以及与本病治疗相关的其他方法,允许采用物理降温的方法。若患者体温(腋温)>38.5℃,为保护受试者,研究者可根据情况加用对乙酰氨基酚。持续高热不退,可以酌情选加其他解热镇痛药,并如实记录。

2.2观察指标和方法

临床痊愈时间为主要观察指标,其余为次要观察指标。

2.2.1疾病临床痊愈时间

基线及治疗后每天进行加拿大急性呼吸道疾病和流感量表(CARIFS)[8,9]评分1次。治疗后完全退热,CARIFS症状维度评分为0或1分,且维持24h以上认为疾病临床痊愈[10]。随访终点评价。

2.2.2完全退热时间

首次服药后,每6h测量腋温1次,治疗后腋温下降至37.2℃及以下,且维持24h以上[11]。治疗终点评价。

2.2.3CARIFS症状维度评分与时间的曲线下面积

基线、治疗后每天评定CARIFS评分1次,试验终点评价。

2.2.4并发症、重症及危重症发生率

本试验并发症指鼻窦炎、中耳炎、支气管炎;重症及危重症的定义见《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[6]。试验终点评价。

2.2.5中医证候评分

评分标准根据《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》[11]拟定,基线、治疗终点记录,治疗终点评价。

2.2.6安全性指标

包括临床不良事件及不良反应发生情况、生命体征、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心肌酶(选做)、心电图。

2.3中医证候疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12],临床痊愈:中医临床症状消失或基本消失,证候积分下降率≥95%。

2.4统计学方法

2.4.1数据集定义与选择

1)全分析数据集(FAS):包括随机入组,至少用药一次,并至少有一次访视记录的全部受试者,用全分析数据集进行ITT分析。对主要疗效评价标准的缺失值,采用最近一次观测数据结转到试验最终结果的方法(LOCF法)。2)符合方案数据集(PPS):包括遵守试验方案、基线变量没有缺失值、主要变量可以测定、没有对试验方案有重大违反的全部受试者。3)安全数据集(SS):至少接受一次治疗,且有安全性指标记录的实际数据,退出病例不做数据接转。以FAS、PPS进行疗效评价,以SS进行安全性评价。

2.4.2统计分析方法

采用SASv9.3统计学软件进行。定量数据正态分布用(x¯±s)标示,各组间比较采用t检验;非正态分布用M(Q1～Q3)表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验。定性数据描述用例数及百分比表示,组间比较采用χ2检验/Fisher精确概率法。若考虑到中心或其他因素的影响,采用Logistic回归分析。生存资料采用Kaplan-Meier法估计中位时间,组间比较采用Log-rank检验。主要指标采用加速失效模型(AFT)[13,14]进行分析,根据最小信息量原则,选择拟合度较好的模型,估计组间风险比(HR)及95%置信区间(CI)。若对照组与治疗组风险比95%CI下限大于0.75,则认为治疗组非劣于对照组。各组间整体比较检验水准α=0.05。

3、结果

3.1研究完成情况与数据集划分

本次研究共纳入240例受试儿童,治疗组和对照组各120例。其中,剔除11例(治疗组7例、对照组4例),脱落29例(治疗组18例、对照组11例)。剔除脱落原因,包括随机化后未用药(治疗组5例次、对照组2例次),随机化后严重违反纳入排除标准(治疗组6例次,对照组2例次);疗程中违规合并用药(治疗组14例次,对照组11例次),入组前违规合并用药(对照组2例次),用药依从性差(治疗组2例次),发生严重不良事件(治疗组2例次)。数据集划分结果:229例进入FAS(治疗组113例,对照组116例),200例进入PPS(治疗组95例,对照组105例),233例进入SS(治疗组115例,对照组118例)。

3.2基线可比性分析

采用FAS分析。治疗组113例,男49例,女64例;年龄1～12岁,平均(5.42±2.62)岁;病程2～48h,平均(21.47±11.21)h;咽拭子RT-PCR流感病毒核酸检测阳性110例。对照组116例,其中男57例,女59例;年龄1～13岁,平均(5.87±3.21)岁;病程5～48h,平均(25.66±11.88)h;咽拭子RT-PCR流感病毒核酸检测阳性111例。两组基线比较,除病程外,差异均无统计学意义(P>0.05)。

3.3有效性分析

3.3.1两组患者疾病临床痊愈时间的比较

FAS/PPS结果显示,治疗组中位时间3/3d,对照组3/3d,Log-rank检验结果显示,差异无统计学意义(P>0.05),且PPS与FAS分析结论一致。采用AFT估计组间HR及95%CI,校正中心、病程、流感分型影响后,对照组相对于治疗组的结果显示,FAS为0.97(0.84～1.10),PPS为1.02(0.88～1.17),按0.75的非劣标准,治疗组非劣效于对照组。见表1。

3.3.2两组患者完全退热时间比较

FAS结果显示,治疗组中位时间42h,对照组36h,经Log-rank检验,组间比较差异有统计学意义(P<0.05),PPS结果差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1两组儿童轻型流行性感冒风热证患者疾病临床痊愈时间和完全退热时间比较[M(Q1～Q3)]  

3.3.3两组患者CARIFS症状维度评分与时间的曲线下面积比较

FAS分析结果,CARIFS症状维度评分与时间的曲线下面积治疗组、对照组分别为(28.77±18.97)分·天、(27.94±13.61)分·天,两组比较差异无统计学意义(P>0.05),PPS与FAS分析结论一致。

3.3.4两组患者并发症、重症及危重症发生率比较

试验终点,两组均未发现并发症及危重症病例,仅治疗组继发肺炎2例,重症发生率为1.77%,但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3.3.5两组患者中医证候疗效比较

FAS结果显示,治疗组痊愈55例(痊愈率48.67%);对照组痊愈65例(痊愈率56.03%),采用考虑中心、病程、流感分型的Logistic回归分析,两组比较差异无统计学意义(P>0.05),PPS与FAS分析结论一致。

3.4安全性分析

参照《药品不良反应报告和监测工作手册》中的标准[15],本研究共发现26例、41例次不良事件,治疗组13例、23例次(20.00%),对照组13例、18例次(15.25%)。主要表现为恶心、呕吐、腹痛、一过性良性肌炎,血常规、肝功能检查异常。研究者将治疗组7例、9例次(7.82%),对照组8例、10例次(8.47%),判断为不良反应。治疗组发现2例次(1.74%)严重不良事件,系因病情发展,并发肺炎而住院,判断为非严重不良反应。两组不良事件、严重不良事件和不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

4、讨论

儿童是流感高发人群和易感人群,且并发症、重症、危重症病例较多。目前,接种疫苗是预防流感病毒感染的主要手段,但流感病毒亚型多,易发生抗原漂移和转变,可能会导致疫苗株与每年的流行株不匹配,继而影响疫苗的预防效果。因此,针对已患病人群,早期应用抗病毒药物如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、巴洛沙韦等,是公认有效的治疗措施[16,17]。目前,针对儿童轻型流感的抗病毒药物,仅限于奥司他韦,故本试验将其选做阳性对照药。

小儿金翘颗粒中金银花为君药,清热解毒,疏散风热;臣以连翘,清热解毒,消肿散结,疏散风热。君臣相配,两药并走于上,轻清升浮宣散,清热解毒力量增强,可退外感高热,消咽喉疼痛。葛根、大青叶、柴胡、山豆根共为佐药,以助清热解毒之功;使以甘草,一是重在清咽解毒以消肿止痛,二则调和药性。诸药合用,共奏清热解毒、利咽消肿之功效。

本研究主要结果表明,小儿金翘颗粒和磷酸奥司他韦颗粒的临床痊愈中位时间均为3天,与文献报告的奥司他韦疗效相近[10]。采用AFT校正后,按0.75的非劣标准,治疗组非劣效于对照组,PPS与FAS分析结论一致,说明试验药具有较好的缩短病程作用。两组完全退热中位时间分别为42h、36h,治疗组长于对照组,FAS分析差异有统计学意义,而PPS分析差异无统计学意义,尚不能得出试验药的疗效差于对照药的结论。CARIFS症状维度评分与时间曲线下面积,中医证候疗效(痊愈率),以及并发症、重症及危重症发生率组间比较,差异均无统计学意义,提示该药还具有一定的改善流感病情的作用。另外,治疗组与对照组分别发现23例次、18例次不良事件。其中,治疗组9例次、对照组10例次,经研究者判断为轻度不良反应。不良事件与不良反应发生率的组间比较,差异均无统计学意义,提示该药临床应用的安全性较好,与对照药近似。

本研究存在一定局限性:考虑到中药模拟剂制作困难,以及儿童用药量小、服用困难的特点,为保障试验的依从性,未采用盲法设计和安慰剂对照。但是,主要观察指标的定义系基于具有科学依据、国内外常用的CARIFS量表,阳性对照药的疗效与文献[10]相近,试验结果仍具有可信性。

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