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吗替麦考酚酯治疗儿童复发性眼肌型重症肌无力的疗效

2023-11-13 132 上传者：管理员

摘要：目的:探讨吗替麦考酚酯治疗儿童复发性眼肌型重症肌无力(OMG)的临床疗效及安全性。方法:分析成都市妇女儿童中心医院儿童神经内科2017-2021年收治的5例复发性OMG患儿应用吗替麦考酚酯治疗的临床资料及随访情况。结果:5例患儿首次发病年龄14～28个月,使用吗替麦考酚酯前病程21～94个月,均在接受吗替麦考酚酯治疗前接受过激素、激素+溴吡斯的明单用或联合治疗,均出现多次(≥2次)复发。最后一次复发时急性期均接受口服小剂量泼尼松及吗替麦考酚酯联合治疗方案,病情稳定后,逐渐减停泼尼松,单用吗替麦考酚酯治疗。随访时间18～28个月,随访期间无复发。随访未发现明显药物不良反应,且伴随激素减停,激素相关副作用逐渐缓解。结论:吗替麦考酚酯是一种对儿童复发性OMG安全、有效的治疗药物,但仍需大样本量的随机对照试验(RCT)进一步证实。

关键词：
儿童
免疫性
吗替麦考酚酯
复发
眼肌型重症肌无力
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重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由自身抗体介导的获得性神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病,其中乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体是最常见的致病性抗体。当MG临床表现仅局限于影响眼球运动的上睑提肌、眼轮匝肌和眼外肌时,称为眼肌型重症肌无力(ocular myasthenia gravis,OMG)。我国MG发病率约0.68/100000[1],各年龄段均可发病,其中青少年重症肌无力(juvenile myasthenia gravis,JMG)占MG患者的50%,构成发病高峰之一[2]。JMG以眼肌型为主,较少向全身型转化[3]。《中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)》及《重症肌无力管理国际共识指南》推荐以胆碱酯酶抑制剂及糖皮质激素作为一线治疗药物,但对于部分激素治疗无效或不能耐受激素副作用或减量过程中多次复发的患者,非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量及预防MG复发中发挥着重要作用[4,5]。其中,吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)被列为非激素类免疫治疗药物之一。但国内文献尚无关于MMF治疗儿童复发性OMG的报道,因此本研究探讨了MMF治疗儿童复发性OMG的临床疗效及安全性。

1、资料和方法

1.1 一般资料

收集成都市妇女儿童中心医院儿童神经内科2017-2021年收治的5例复发性OMG患儿应用MMF治疗的临床资料及随访情况。所有患儿根据Ossermen改良法和美国重症肌无力协会(MGFA)临床分型,均为眼肌型(MGFAⅠ型),符合以下标准。(1)在具有典型OMG临床特征(波动性肌无力症状局限于眼肌)基础上,满足以下任意1条,(1)甲基硫酸新斯的明药物试验阳性;(2)重复神经电刺激检查阳性;(3)血清ACh R抗体检测阳性,同时需排除其他疾病。(2)所有病例复发均≥2次。5例复发性OMG患儿中男3例,女2例,起病年龄14～28个月,使用MMF治疗前病程21～94个月。5例患儿在使用MMF治疗前均多次给予激素如甲泼尼龙、泼尼松等治疗,其中1例长期联合溴吡斯的明治疗,但随访中均出现复发≥2次。入院后所有患儿行甲基硫酸新斯的明试验、血清AChR抗体检测(放射免疫沉淀法)、神经重复频率刺激实验肌电图、胸部CT、血常规、血生化、甲状腺功能、抗核抗体谱等检查。5例患儿甲基硫酸新斯的明试验、AchR抗体检测、神经重复频率刺激实验肌电图检查均为阳性,胸部CT扫描未发现胸腺增生及胸腺瘤改变。

1.2 方法

MMF(赛可平,杭州中美华东制药有限公司),给药方案:每次600mg/m2,每天2次。鉴于MMF起效缓慢,在最初开始治疗3～6个月应与口服糖皮质激素联合治疗[6]。5例患儿应用MMF治疗均通过成都市妇女儿童中心医院药事委员会审批,患儿监护人均签署知情同意书。

2、结果

2.1 患儿入院时临床资料

5例患儿临床症状主要为单侧或双侧眼睑下垂,其中3例伴有不同程度眼球活动受限,定量MG评分(quantitative MG score,QMGS)见表1。5例患儿病程中均曾给予激素(口服或静脉冲击)及溴吡斯的明单用或联用治疗,剂量、疗程不一,治疗后病情均有所好转,但均在激素减量过程中出现复发≥2次。5例患儿在激素使用期间均出现明显库欣貌,其中1例并发双眼激素性白内障,1例并发双眼激素性高血压,1例并发免疫性甲状腺炎。见表1～2。

表1 5例患儿入院时临床资料

表2 5例患儿既往治疗方案及疗效

2.2 临床治疗及疗效

治疗目标:根据MGFA对MG干预后状态的分级(表3),达到微小状态(minimal manifestation status,MMS)或更好,治疗相关副作用(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)≤1级(该治疗未引起临床症状或症状轻微,不需要干预)。5例患儿均在急性期口服小剂量泼尼松[1mg/(kg·d)]基础上加用MMF每次600mg/m2,每天2次治疗,应用MMF后进行临床随访,时间18～28个月。5例患儿临床症状在联合治疗1～3个月后达到MMS或药物缓解(PR),症状控制后逐渐减停激素,5例患儿激素与MMF联用时间约6个月。2022年8月最后一次随访时,5例患儿均为完全缓解(CSR)状态,无复发倾向,且激素相关副作用已缓解。见表4。

表3 MGFA干预后状态分级

表4 5例患儿MMF疗效

2.3 不良反应

5例患儿在口服MMF期间同时给予复方磺胺甲唑预防卡氏肺孢子菌肺炎[7]。应用MMF后的前6个月,每月监测血常规及肝肾功能指标,此后每3个月监测血常规及肝肾功能。随访中未发现MMF对外周血白细胞、血红蛋白、肝肾功能有明显影响。MMF用药期间未发现卡氏肺孢子菌肺炎等严重感染。

3、讨论

MG是最常见的获得性神经肌肉接头疾病,MG全球患病率为150/1000000～250/1000000,预估年发病率为4/1000000～10/1000000[8,9]。有研究显示,早期免疫抑制治疗可减少OMG向全身型转化[10]。《中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)》仍推荐胆碱酯酶抑制剂及糖皮质激素为治疗MG的一线药物,可使70%～80%患者症状明显改善。胆碱酯酶抑制剂干预属于对症治疗,能有效减少患儿眼睑下垂,但不能缓解眼肌麻痹,且对免疫功能无调节作用,对部分患儿来说,只能暂时改善症状,并不能阻止疾病的潜在进展[4]。自身免疫是MG病理学基础,因此免疫抑制治疗十分重要,但长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体质量增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等,对处于生长发育中儿童的威胁应引起高度重视。近年来,非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量及预防MG复发中发挥了重要作用,尤其是多次复发病例。但目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效,因此药物选择尚无统一标准,更多依赖于临床医师的经验[4]。本研究5例患儿均出现复发≥2次,病程中反复使用糖皮质激素等治疗,联用MMF前5例患儿均出现不同程度糖皮质激素副作用,均有明显库欣面容,其中1例出现双眼激素性白内障,1例出现双眼激素性高血压,1例出现免疫性甲状腺炎。

MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物,在体内经水解形成MPA。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,对淋巴细胞具有高度选择性,特异性作用于T、B淋巴细胞,抑制其增殖,因此MMF属于第三代新型免疫抑制剂。与其他新型免疫抑制剂类似,在移植医学中获得作为抗排斥药物的初步经验之后逐渐被引入神经肌肉疾病治疗[11,12]。MMF作用机制与硫唑嘌呤相同,但硫唑嘌呤起效较慢,多于服药后3～6个月起效,1～2年后可达全效,且主要不良反应包括骨髓抑制(如白细胞、红细胞、血小板减少等)、肝功能损害、脱发、流感样症状及消化道症状等,多发生在启动治疗6周左右。既往研究[13,14,15]显示,MMF临床起效时间较硫唑嘌呤更快且安全,耐受性好。目前,MMF广泛应用于成人自身免疫性神经疾病中,如视神经脊髓炎及其谱系疾病、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体等,均获得了较好的临床治疗效果[16,17,18,19,20]。近年来,国内也有研究报道MMF可降低儿童神经系统炎性脱髓鞘病(如抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病、AQP4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病、多发性硬化、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病等)及自身免疫性脑炎的复发率和改善神经功能障碍,且严重不良反应发生率较低[21]。目前,MMF被列为MG国际共识指南及中国指南推荐的免疫治疗药物之一,但MMF在MG应用经验较少,有研究[22]表明MMF疗效稳定,但尚无文献推荐MMF用于儿童的具体剂量。儿童抗NMDAR抗体脑炎治疗的国际共识建议中MMF治疗方案为600mg/m2,每日2次,同时鉴于MMF起效缓慢,在最初开始治疗3～6个月应与口服糖皮质激素联用。MMF主要不良反应包括腹泻、恶心、感染和白细胞减少,且具有致畸性,妊娠期禁用,若孕妇在怀孕前3个月应用有较高流产风险。此外,应用免疫抑制剂是卡氏肺孢子菌肺炎发生的危险因素之一,建议MMF治疗期间常规给予复方磺胺甲唑预防卡氏肺孢子菌感染[6,7]。应用MMF后的前6个月,建议每月监测血常规及肝肾功能指标,此后每3个月监测血常规及肝肾功能。本研究5例患儿采用“MMF600mg/m2,每日2次”联用口服泼尼松治疗方案,同时给予复方磺胺甲唑预防卡氏肺孢子菌感染。5例患儿均在联合治疗1～3个月后症状达到MMS或PR,后逐渐减量停用,激素联用时间为6个月左右,目前5例患儿均已停用激素,仅单用MMF维持,最后一次随访时患儿均为CSR状态,至今无复发。治疗期间所有患儿未见MMF严重不良反应(尤其是卡氏肺孢子菌感染),随着泼尼松减停,5例患儿激素相关不良反应逐渐缓解。

综上所述,MMF是一种对多次复发OMG患儿安全、有效的治疗药物,但还需大样本量的随机对照试验进一步证实。

参考文献:

[4]常婷,李柱一,胡学强,等.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经疫学和神经病学杂志, 2021, 28(1):1-12.

[13]赵勇.肾移植术后吗替麦考酚酯替换硫唑嘌呤疗效观察[J].右江医学, 2004, 32(1):12-13.

[14]李明月,王建平,周晨光,等.硫唑嘌呤与吗替麦考酚酯治疗晚发型视神经脊髓炎谱系疾病对比研究[J].中国实用神经疾病杂志, 2021, 24(21):1869-1879.

[15]黄慧芬,蔡学礼,陈思莹,等.硫唑嘌呤与吗替麦考酚酯治疗视神经脊髓炎谱系病临床疗效对比及血清免疫学变化[C]//. 2020年浙江省神经病学学术大会论文汇编. 2020:169.

[19]徐晓璐. 1.吗替麦考酚酯治疗自身免疫性脑炎临床与免疫指标观察2.细胞因子检测在抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎诊治中的应用价值研究[D].北京协和医学院, 2017.

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[21]曾意茹,李小晶,侯池,等.吗替麦考酚酯治疗儿童神经系统自身免疫性疾病的疗效[J].新医学, 2020, 51(11):824-829.

文章来源:陈会,刘平,曾向东等.吗替麦考酚酯治疗儿童复发性眼肌型重症肌无力的疗效[J].儿科药学杂志,2023,29(11):43-46.