先天性肾上腺皮质增生症是新生儿肾上腺功能不全和外生殖器异常最常见的原因，3β羟基类固醇脱氢酶缺乏症是先天性肾上腺皮质增生症中较为罕见的一类，约占CAH的5%，主要由3β羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型基因突变所致。3β-HSD2基因突变可引起类固醇激素合成障碍，最终导致醛固酮、皮质醇以及性激素合成减少，临床主要表现为肾上腺皮质功能不全及性激素合成障碍。目前国内对3β-HSD研究报道较少，为提高对3β-HSD缺乏症的认识及诊治，本将根据目前已有的报道综述该病的相关研究进展。

1、3β-HSD的基因结构及功能

人类3β-HSD基因定位于1p12，含有4个外显子和3个内含子，3β-HSD1基因和3β-HSD2基因分别编码3β羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型和Ⅱ型同工酶，两者具有93.6%的同源性[1]，在结构上有23个氨基酸残基不同[2]，因此其分布及功能也有所不同。其中3β-HSD1由372个氨基酸残基组成，主要分布于胎盘、乳腺、皮肤和前列腺等器官，主要参与非甾体生成组织中少量甾体激素的产生，以维持必要的生理功能，并可在低浓度的底物中催化产生不同的甾体物质，其在妊娠期是胎盘孕酮合成所必须的。而3β-HSD2由371个氨基酸残基组成，存在4个功能域，包括辅因子结合结构域、配体结合结构域和2个跨膜结构域[3]，主要在肾上腺和性腺组织中表达，活性仅为3β-HSD1的1/5，但却是甾体生成组织中最主要的形式，全面参与孕烯醇酮及其产物的代谢[4]。

2、3β-HSD的作用机制

3β-HSD是位于内质网和线粒体膜中的膜结合蛋白，是肾上腺皮质激素和性激素合成过程中的限速酶，其表达量受到性激素等下游产物的负反馈调节，其功能主要催化Δ5-3β-羟基类固醇转化为Δ4-3β-酮类固醇，是所有活性类固醇激素生物合成的一个必不可少的酶[5]。

类固醇激素主要在肾上腺皮质、睾丸、卵巢和一些外周组织(脂肪组织，大脑)中产生[6]。在肾上腺，3β-HSD2的表达主要受促肾上腺皮质激素和血管紧张素Ⅱ的影响，ACTH可通过激活PKAAkt信号通路使3β-HSD2表达量升高;在性腺3β-HSD2的表达可被PKC激活剂、黄体生成素诱导，部分PKC激活剂可双向调节3β-HSD2的活性，表现为cAMP短时间升高抑制3β-HSD2活性，长时间则可引起3β-HSD2表达量升高[4]。在受体水平上，3β-HSD的表达也与GATA4、GATA6、类固醇生成因子1(SF-1)、剂量敏感性性别反转先天性肾上腺发育不良基因1(DAX-1)等多种机制相关[7]。

3β-HSD缺乏症是由3β-HSD2基因突变引起类固醇激素合成障碍，最终导致醛固酮、皮质醇以及性激素合成减少，见图1[6]。临床表现的严重程度主要取决于剩余的酶活性。低皮质醇可通过负反馈机制使ACTH分泌增加，从而导致孕烯醇酮等Δ5前体类固醇的产生增加，而醛固酮缺乏可导致盐损耗，如果得不到及时治疗，皮质醇和醛固酮缺乏可能导致肾上腺危象发生。

3、3β-HSD缺乏症的临床表现

3β-HSD2缺陷可导致盐皮质激素、糖皮质激素及性激素不同程度的合成减少，进而出现肾上腺皮质功能不全及性激素合成障碍的临床表现。因此，临床上可依据残留酶活性及患者肾上腺皮质功能减退程度将其分为经典型与非经典型，也可依据是否有失盐表现分为失盐型及非失盐型[8]。3β-HSD缺乏症的失盐型通常在新生儿期被诊断，而非失盐型多在青春期前被诊断[9]。对于外生殖器而言，男性可有不同程度的男性化不全，而女性表现出正常的外生殖器或轻度男性化[10]。

3.1经典型(失盐型)

经典型主要为通路内所有类固醇激素合成障碍，典型表现为肾上腺皮质功能减退及外生殖器异常，多在新生儿期及婴儿期诊断。糖皮质激素(皮质醇)合成减少，可促使黑素细胞刺激激素水平升高，导致黑色素合成增加，使皮肤褶皱部位、牙龈边缘等部位出现色素沉着。盐皮质激素(醛固酮)合成减少，使尿中丢失大量盐成分，多数患儿生后不久即可出现呕吐、脱水、高尿酸血症、体质量减轻、抽搐、低血钠、高血钾及酸中毒等表现，若诊断治疗不及时可因循环衰竭而死亡[11]。3β-HSD缺乏症是由于3β-HSD2缺乏所致，外周3β-HSD1正常。在胎儿期，3β-HSD2的活性在妊娠12周之前外生殖器发育的关键时期最大[12]，因此，男性患儿可因睾丸中3β-HSD2的缺乏从胎儿早期开始损害睾酮的生物合成，引起雄激素缺乏导致外生殖器男性化不全，轻者小阴茎、尿道下裂，重者外生殖器完全女性化[11];外周3β-HSD1活性是在外生殖器发育后(即妊娠中期或妊娠晚期)活性最大[12]，虽然3β-HSD1可介导过量的脱氢表雄酮转化为睾酮，但此时雄激素的水平仍不能使男性化不全的外生殖器发育正常。对于女性患儿而言，妊娠早期缺乏睾酮可使Wolffian导管退化，Müllerian导管可发育成输卵管、子宫[13]，而妊娠晚期由于3β-HSD1介导过量的脱氢表雄酮转化为睾酮，引起雄激素水平升高，可使受影响的女性表现为轻度男性化，即不同程度的阴蒂增大，伴或不伴阴唇融合[14]。此外，KonarMC[15]曾报道过1例没有色素沉着、男性化或显性的肾上腺危象特征的新生儿，临床表现为反复低血糖发作，最终被确诊为3β-HSD缺乏症。

3.2非经典型(非失盐型)

由于患者机体内可以产生维持机体生理功能的盐皮质激素而没有失盐表现，但3β-HSD的缺乏仍会影响性激素的合成。女性患儿常于青春期前后出现雄激素增多表现，如阴毛早现、多毛、痤疮，同时由于雌激素合成不足，可出现月经量少、月经紊乱等表现，若未能早期诊断并治疗，还可出现骨龄提前、乳房早发育等性早熟表现。男性患儿由于雄激素合成不足，可表现为青春期胡须、腋毛、阴毛稀疏以及外生殖器发育不良[11]。

4、3β-HSD缺乏症基因型及表型的关系

近年来通过有类似临床表现及激素改变特征的患者对2种类型的3β-HSD基因的4个外显子、外显子内含子交界区以及V侧翼区域的选择性聚合酶链反应扩增所产生的DNA片段的核苷酸序列进行测序后发现，几乎所有的致病突变均位于3β-HSD2基因[6]，而单纯由于3β-HSD1基因突变引起的CAH从来没有被报道过，推测可能是由于其缺乏会影响胎盘孕酮合成而导致自发性流产。至今已发现3β-HSD2基因突变约50余种[16]，包括错义突变、无义突变、剪接突变、片段缺失、移码突变等多种突变类型，其中错义突变是最常见的突变类型，而无义突变或移码突变常导致典型的临床表型[17,18]。经典型形式通常是由于3β-HSD2基因的点突变，约85%以上点突变位于Ⅳ号外显子，提示Ⅳ号外显子是3β-HSD2基因变异的好发部位[8]。非经典形式通常是由于3β-HSD2基因中的错义突变导致酶功能的不完全丧失，可留下足够的酶活性以防止盐消耗，有研究[16]证明超过2%的残留酶活性可能形成足够的盐皮质激素生成以避免严重的盐损耗。

3β-HSD2缺乏可导致孕烯醇酮、17羟孕烯醇和脱氢表雄酮等前体类固醇激素增多，而高水平的17羟孕烯醇可由3β-HSD1在肾上腺外转化为17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone,17-OHP)，从而引起17-OHP水平升高。17-OHP升高的CAH还包括21-羟化酶缺乏症、11β-羟化酶缺乏症和P450氧化还原酶缺陷，所以3β-HSD缺乏症易被误诊CAH的其他类型，尤其在新生儿筛查后最易误诊为21羟化酶缺乏症[19]。因此，对于3β-HSD的诊断要与其他CAH类型相鉴别，类固醇激素谱检测及基因分析有助鉴别，见表1[6,20,21,22,23]。

表1常见类固醇生成酶缺乏导致CAH

对于3β-HSD缺乏症的激素诊断标准，目前仍无统一标准，而ACTH兴奋试验可提供激素诊断参考依据。有研究[20]表明，对于阴毛早现的儿童，有3β-HSD2基因突变的患儿在基础和ACTH兴奋试验后17羟孕烯醇(Δ5-17P)、17羟孕烯醇与皮质醇(F)的比值水平均明显升高，故认为Δ5-17P、Δ5-17P/F应为3β-HSD激素诊断指标。有研究[15]提出3β-HSD缺乏症诊断标准为ACTH刺激试验后17羟基孕烯醇水平>72nmol/L或大于平均值的11标准差(SD)，Δ5-17P/F>67或大于平均比值的5SD。JohannsenTH等[9]也表示与17-OHP相比，Δ5前体类固醇的升高对3β-HSD缺乏症更具有诊断价值，而诊断3β-HSD缺乏症最好的生物学指标是17羟孕烯醇水平在基础或ACTH激发试验后>100nmol/L。SimardJ等[17]认为，Δ5与Δ4甾体比值升高是诊断3β-HSD超家族的最佳生物学指标。SahakitrungruangT[24]基于基因证实的患者提出了新的3β-HSD缺乏症的激素诊断标准，即基础的和ACTH兴奋试验后的Δ5-17P、Δ5-17P/F升高，通常超过平均值10SD。对于3β-HSD缺乏症而言，激素诊断标准可作为参考指标，为避免漏诊及误诊，必需依靠基因检查确诊。

5、3β-HSD缺乏症的治疗

5.1糖皮质激素

先天性肾上腺皮质增生症的主要治疗方案都是糖皮质激素治疗，必要时联合盐皮质激素治疗，对于3β-HSD缺乏症患者，目前国内外没有通用的治疗方案，经典型激素治疗的原则与其他失盐型的CAH类似[25]。儿童内源性皮质醇的生理分泌量为6～8mg/(m2·d)，但婴儿期初始治疗剂量可高达25～50mg/(m2·d)[26]，大多数CAH儿童也需要高于生理需求量的剂量，即10～15mg/(m2·d)，每日3次，以充分抑制促肾上腺皮质激素的释放[27]。在婴幼儿期，对于经典型3β-HSD缺乏症的激素治疗方案可参考[21]羟化酶缺乏症的治疗[26]。儿童时期首选的糖皮质激素为氢化可的松，因为地塞米松和泼尼松可诱导儿童生长抑制[28]，而骨骺闭合后治疗目标则为预防远期并发症，此时可改为长效糖皮质激素治疗，如地塞米松0.25～0.50mg/d[29]。对于非典型3β-HSD来说，因临床表现不典型，不易诊断，因而不能得到及时有效的治疗。此外，患儿若处于感染、创伤、手术等应激状态时，氢化可的松剂量可加量至平时剂量的2～4倍，以避免肾上腺危象的发生。治疗过程中，糖皮质激素剂量根据临床治疗指标调整，若剂量不足会导致色素沉着、肾上腺功能不全、睾丸肾上腺残余瘤，而剂量过大会导致肥胖、慢线性增长、骨骼滞后、高血压[22]，因此治疗剂量应个体化。

5.2盐皮质激素

对于所有合并失盐表现的患儿均需联合盐皮质激素氟氢可的松治疗，剂量多为0.05～0.30mg/d[12,26]，补充盐皮质激素也可有效减轻糖皮质激素用量，同时建议补充NaCl(1g/d)[12]。盐皮质激素需根据血压、电解质及肾素活性调整剂量，以维持血浆肾素活性在正常中等范围内为宜[30]。

5.3性激素替代

由于3β-HSD可导致脱氢表雄酮大量堆积，脱氢表雄酮在外周可转化为雄激素和雌激素，而婴幼儿性腺发育未启动，故不需额外补充性激素。随着青春期的正常启动，男女均可因性激素合成不足出现性腺功能低下表现，因而在青春期需行性激素替代疗法。

对于雌激素合成不足的女性患儿可行雌激素替代疗法，在10～11岁时可使用小剂量的雌激素0.3mg/d，治疗6个月～1年后，雌激素的剂量可逐渐增加至0.625mg/d,12～18个月的疗程后可联合孕激素进行周期治疗以开始正常的月经周期。治疗方案为在月经周期的第1～25天口服雌激素0.625mg/d，月经周期的第15～25天口服孕激素5～10mg/d[25]。

对于男性患儿，如果雄激素不足难以形成令人满意的第二性征，则睾酮替代治疗是必需的。睾酮可通过多种途径给药，最可靠方法是肌肉注射。有研究[25]认为最初可使用小剂量睾酮每月50～100mg，持续6个月～1年可改为大剂量每月150～200mg，也有研究[28]认为可以每月50mg的剂量开始肌注睾酮酯，每6～12个月增加50mg的剂量，但最大剂量不超过每月250mg。在治疗期间主要通过患者的临床反应以及血清睾酮、促性腺激素水平调整睾酮替代治疗剂量。

5.4外科手术

手术前应明确遗传性别，仅有轻微男性化的女性患儿可以在激素治疗下减轻外生殖器男性化表现，故通常不需行外科手术治疗。对于外生殖器明显异常的男性患儿(如尿道下裂)则需行外科手术干预，通常对于尿道下裂建议手术干预时机为6个月至2岁[31]。在国外，尿道板纵切卷管术(TIP)是治疗远端尿道下裂最常用的技术，而近端尿道下裂最常用的是分期手术[32]。由于3β-HSD缺乏症的男性化不全的患儿在尿道下裂的基础上通常合并有小阴茎，为了达到最佳手术效果，减少术后并发症，国内大部分专家均支持术前应用激素替代治疗增大阴茎，给药方式主要包括外用涂抹以及肌肉注射[33]。外用药物主要为双氢睾酮霜或睾酮膏，肌肉注射药物主要为睾酮。澳大利亚HewittJ等[34]推荐在小青春期用庚酸睾酮25mg肌肉注射，每月1次，共3次，平均阴茎牵伸长度可增加20%。NerliRB等[35]通过病例对照研究证明外用和肌肉注射2种给药方式疗效无显著差异。

6、随访及预后

由于经典型3β-HSD缺乏症在新生儿期诊断不及时可危及生命，所以早期诊断及治疗是非常必要的。在治疗过程中还可出现慢性并发症，主要包括电解质失衡(低钠血症、高钾血症、酸中毒)、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、生长紊乱和性发育异常，因此规律的随访对患儿后续的生长发育是非常重要的。建议<3个月患儿常需要每月随访一次，3个月～2岁患儿需要每3个月随访一次，>2岁患儿每6个月随访一次。主要随访指标包括体质量、身高、血压、骨龄、血电解质、血17-OHP、脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮、ACTH、肾素活性、醛固酮等。病程中患儿若合并性早熟会影响成年身高，可选择单独注射生长激素或联合促性腺激素释放激素拮抗剂改善最终身高，部分患儿青春期后可出现TARTS、多囊卵巢综合征等，可能影响生育能力[36]。

综上所述，3β-HSD缺乏症是一种罕见的先天性肾上腺皮质增生症，主要为3β-HSD2基因突变所致，早期诊断可降低病死率，建议积极进行新生儿筛查及激素筛查，筛查结果异常可早期完善基因检测明确诊断。基础治疗主要根据患者自身的激素水平进行激素替代治疗，应规律随访，调整用药以达到最佳治疗效果。目前对于3β-HSD缺乏症激素替代治疗的时机、剂量及疗程尚无共识，今后还需继续总结病例经验，达到指导临床治疗的目的。

参考文献：

[4]王威仪,张彬,徐国.3β-羟基类固醇脱氢酶在甾体激素生成组织中的功能[J].生理科学进展,2015,46(3):215-219.

[8]刘彦玲,孙首悦,秦雪艳,等.2例3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症的临床特点及分子遗传学研究[J].中华内分泌代谢杂志,2016,32(2):98-102.

[11]黄永兰,郑纪鹏,谢婷,等.HSD3B2基因p.E25X新纯合突变致失盐型3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症一例及文献复习[J].中华儿科杂志,2014,52(12):948-951.

[26]朱岷.先天性肾上腺增生症21-羟化酶缺乏症的诊断治疗[J].儿科药学杂志,2011,17(6):6-8.

[29]张明衬,张改秀.青少年先天性肾上腺皮质增生症的研究进展[J].中国全科医学,2017,20(18):2289-2293.

[31]李旭良.有关尿道下裂治疗的争议与手术方法的选择[J].临床小儿外科杂志,2016,15(5):423-425.

[33]陈方,何大维,黄鲁刚,等.雄性化不全46,XYDSD的处理差异及争论---来自大陆地区15个中心的报告[J].中华小儿外科杂志,2016,37(7):485-490.

黄海花,朱岷.3β羟基类固醇脱氢酶缺乏症的研究进展[J].儿科药学杂志,2020,26(08):58-62.