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儿童重症腺病毒肺炎研究进展

  2021-11-26    124  上传者:管理员

摘要:腺病毒感染在小儿呼吸道感染中占12%~20%[1],6个月~5岁儿童多见,其中部分发展为重症。腺病毒具有较广泛的组织易噬性,除累及呼吸系统外,还可引起咽结膜热、脑炎、肝炎、心肌炎、胃肠炎、尿路感染等,免疫功能不全患者可出现严重的侵袭性感染。重症腺病毒肺炎病情进展快,病死率高,腺病毒是导致肺炎患儿死亡的首要病原,部分存活患儿预后不良,14%~60%可遗留不同程度的后遗症。本文就重症腺病毒肺炎相关研究进展作一综述。 腺病毒感染在小儿呼吸道感染中占12%~20%[1],6个月~5岁儿童多见,其中部分发展为重症。腺病毒具有较广泛的组织易噬性,除累及呼吸系统外,还可引起咽结膜热、脑炎、肝炎、心肌炎、胃肠炎、尿路感染等,免疫功能不全患者可出现严重的侵袭性感染。重症腺病毒肺炎病情进展快,病死率高,腺病毒是导致肺炎患儿死亡的首要病原,部分存活患儿预后不良,14%~60%可遗留不同程度的后遗症[2]。本文就重症腺病毒肺炎相关研究进展作一综述。

  • 关键词:
  • 呼吸系统
  • 小儿呼吸道感染
  • 尿路感染
  • 肺炎
  • 腺病毒感染
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1、流行病学


腺病毒感染多见于6个月~5岁儿童,全年均可见,中国北方地区腺病毒感染高发季节为冬季,南方地区则为春季和夏季[3]。腺病毒感染潜伏期为2~21 d,平均3~8 d。有症状的感染者和无症状的隐性感染者均为传染源,可通过呼吸道飞沫、直接黏膜接触、粪-口途径等方式传播。


2、腺病毒型别


腺病毒是一群分布十分广泛的无包膜DNA病毒,目前已报道90余种腺病毒型别,分为A~G 7个亚群,仅1/3的型别与人类疾病有关,其中1~7型几乎占儿童腺病毒感染的80%,3型和7型与呼吸道感染关系最为密切[4],现普遍认为7型为重症腺病毒肺炎最常见型别,世界卫生组织报道7型腺病毒感染在腺病毒所致重症呼吸道疾病中约占20%[5]。腺病毒感染型别有一定地域差异,国内一项多中心研究[3]表明,北方地区流行的优势型别为3型和7型,南方地区流行的优势型别为3型和2型。也有地区报道4型、5型腺病毒感染是导致重症和死亡的重要型别[6]。


3、重症腺病毒肺炎的发病机制


重症腺病毒肺炎的发病机制尚不完全清楚,目前认为腺病毒感染致重症肺炎与体内相关炎症介质的释放及自身免疫功能紊乱有关。重症病毒感染相关性肺炎主要是由Th1功能下降和Th2功能增强引起,导致促炎细胞因子和抗炎细胞因子失衡。有研究表明重症腺病毒肺炎患儿体内白细胞介素(IL)-4、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α增高,干扰素(IFN)-γ、IL-10降低,提示Th1细胞功能受到抑制。T细胞功能受抑可能是腺病毒的直接抑制,也可能是严重感染时免疫功能极其低下所致非特异性抑制[7]。IL-4、IL-6、TNF-α等细胞因子水平相对增高可激活补体,上调黏附因子和其他细胞因子水平的表达,导致Th2细胞功能增强,从而加强炎性反应,导致肺组织细胞损害加重。国内外研究[7,8]指出,重症腺病毒感染的患儿血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+下降,提示细胞免疫功能下降。


4、儿童重症腺病毒肺炎的特点


4.1临床特点

儿童腺病毒肺炎多自病初即出现高热,以稽留热或不规则高热为主,轻症发热持续7~11 d,重症热程可达2~4周;大多数起病时即有咳嗽,重症者可出现一般情况差,面色苍白或发灰,精神萎靡或烦躁,鼻翼扇动、三凹征、喘憋、口唇甲床青紫等表现;肺部啰音往往于发病3~4 d后出现,日渐增多;抗菌药物治疗无效,故早期腺病毒感染与支原体感染难以区分。重症患儿可有呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、胸腔积液、气胸等肺内并发症,并可累及各大系统,出现中毒性脑病、胃肠功能障碍、脓毒症、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等严重并发症[9],其中以循环系统和消化系统受累较常见。

4.2影像学特点

重症腺病毒肺炎胸部影像学上常以实变为主[9],早期主要表现为双肺内带散在斑片影,随病情进展,肺部渗出向中外带发展,呈现肺段及大叶性肺实变,内可见支气管充气征,可合并间质改变,部分合并胸腔积液、气胸、皮下气肿,后期可出现“马赛克”征象、细支气管壁增厚、扩张等小气道阻塞改变。患儿急性期胸部影像学示肺部渗出范围与肺损伤严重程度具有一致性,部分患儿在恢复早期即可出现肺部“马赛克”征,恢复后期CT可表现为支气管扩张和单侧透明肺。

4.3混合感染

腺病毒多与其他病原混合感染,常见混合感染的细菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌;易混合感染的病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、副流感病毒;此外还易合并肺炎支原体感染。年龄越小越易合并其他病原感染,最易合并RSV感染,有研究发现单独腺病毒感染或合并其他病原感染在肺炎严重度及临床表现方面无明显差异,提示对于重症肺炎患者,即使合并其他病原感染,也应重点考虑腺病毒感染所致重症肺炎[10]。


5、儿童重症腺病毒肺炎的早期识别


部分专家强调高热超过5 d、精神萎靡、心动过速、面色苍白或青灰、拒食或脱水等是重症肺炎的预警指标,关注这些临床特征,有助于及时识别出重症肺炎[11,12]。发生重症肺炎时降钙素原及C反应蛋白水平升高更为显著,白细胞可正常、升高或下降[13]。病情较重的肺炎患者D-二聚体水平明显高于病情较轻者,而死亡组又明显高于存活组。有研究者[10]认为,高腺病毒载量可以预测腺病毒感染后病情严重程度,重症者病毒载量更高。由此可见,临床特征、血清学及上述免疫学指标有助于早期识别重症腺病毒肺炎。目前认为7型腺病毒易致重症,此外,合并有高危因素的患儿更易发展为重症肺炎。合并严重呼吸、心脏或神经系统基础疾病,先天性气道发育异常、营养性贫血、免疫功能低下、早产、低体质量及<3月龄可能是儿童重症腺病毒肺炎的独立危险因素[9]。


6、儿童重症腺病毒肺炎的诊断


儿童重症腺病毒肺炎尚无明确的诊治指南,痰或血腺病毒病原学检查阳性,同时符合重症肺炎标准者即可诊断。腺病毒病原学检查目前常用聚合酶链式反应(PCR)、免疫荧光等技术检测腺病毒抗原及IgM抗体,PCR因其高度敏感性成为临床诊断腺病毒感染的重要依据。英美等国在诊断肺炎时引入了病情评分系统,能切实反映病情的严重程度,但病情评分系统过于严格和复杂,不利于早期识别病情及干预,故不适用于发展中国家[14]。


7、重症腺病毒肺炎的治疗


7.1呼吸道管理与支持

7.1.1氧疗以及人工通气

重症腺病毒肺炎患儿往往需要氧疗,通常先予以鼻导管或面罩吸氧,若上述两种方法供氧下仍存在低氧血症、高二氧化碳血症,可积极予以无创呼吸机辅助通气,重症肺炎患儿早期予以无创呼吸机辅助通气可降低后期插管率,且安全性高,不良反应少[15]。若病情进行性加重,应及时行气管插管进行有创辅助通气。

7.1.2俯卧位通气

俯卧位通气对于改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的氧合具有肯定疗效,已被推荐用于严重低氧血症的治疗。一项Meta分析表明,与仰卧位通气相比,采取俯卧位机械通气可改善重症肺炎患者的氧合,提高氧分压,降低二氧化碳分压,可取得显著疗效[16]。重症肺炎时肺部损害严重,若长期机械通气可进一步加重肺损伤,如剪切伤、气压伤、高氧导致不可逆的肺损伤等。俯卧位通气操作简单,具有可操作性,值得临床推广和深入研究。

7.1.3纤维支气管镜(纤支镜)

重症肺炎患儿肺部病变重,纤支镜可在直视下对呼吸道中淤积痰液进行吸引清除,改善呼吸道的堵塞,维持气道通畅,减轻炎症反应,改善通气和换气功能,缩短病程,促进机体恢复。同时腺病毒肺炎易发生混合感染,应用纤支镜采集深部痰液污染少,病原学检查结果准确,更利于针对性治疗。但重症腺病毒肺炎患儿病情重,急性期对支气管镜操作的耐受性差,临床上应慎重选择恰当的治疗时机[9]。

7.1.4体外膜肺氧合(ECMO)

ECMO是一种人工心肺机,可短期完全代替心肺功能,经机械通气和(或)其他抢救治疗无改善者可考虑ECMO治疗。早期ECMO治疗可改善重症患儿顽固性低氧血症,且可避免机械通气相关性肺损伤[16],现已越来越多的应用于呼吸衰竭、ARDS的救治。国内有部分医院将ECMO技术用于危重患儿的院间转运,成熟规范的ECMO转运技术安全有效,与院内ECMO治疗不会增加患儿发生并发症的风险[17]。ECMO最常见并发症为出血,还可出现血行感染、血栓形成、溶血、多脏器损害等。全球范围内儿童因呼吸系统疾病使用ECMO,原发病为ARDS治愈率为54%,呼吸衰竭治愈率为55%[18],但目前国内使用ECMO治疗的存活率较国际水平低。国外一项多中心前瞻性队列研究显示,重症腺病毒肺炎患儿使用ECMO治疗的生存率达66%,随访6个月生存率达61%[19]。国内尚无重症腺病毒肺炎患儿使用ECMO治疗的相关研究,且国内ECMO治疗开展较少,有待多中心、较大样本研究证实其疗效。

7.2抗病毒治疗

7.2.1利巴韦林

利巴韦林为鸟嘌呤的核苷类似物,是临床常用的抗病毒药物。早期静脉注射利巴韦林对部分患儿有一定疗效,对晚期病例效果不明显。有个案报道早期口服利巴韦林可成功治疗重症腺病毒肺炎[20]。临床常用利巴韦林雾化,但雾化吸入的疗效尚不确切,不推荐使用[9]。

7.2.2西多福韦

西多福韦是胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物,具有广谱抗病毒活性,通过抑制病毒DNA合成发挥抗病毒作用。西多福韦在体外、体内均有抗腺病毒活性,且能改善临床症状,使用西多福韦治疗的重症腺病毒患儿生存率明显升高[21]。多数腺病毒肺炎患儿在未行抗病毒治疗下病情可好转,但对于某些重症腺病毒肺炎,早期使用西多福韦临床症状及影像学缓解更明显。西多福韦在国外已用于多种病毒感染的治疗,移植后腺病毒感染最常用,但该药在我国尚未获得临床批准,其适应证、使用时机、疗程尚无定论。西多福韦生物利用度低,对肾脏具有剂量依赖的毒性,其前体药物Brincidofovir抗病毒作用强,肾毒性低,对多种病毒DNA和逆转录病毒有强效抵抗作用,有望成为新型核苷类抗病毒药物。

7.3继发混合感染的治疗

腺病毒肺炎易发生混合感染,在治疗腺病毒肺炎时应警惕合并细菌感染可能,若明确有混合细菌感染,应积极选择合适的抗菌药物治疗;若合并EB病毒、流感病毒等病毒感染,可予以相应的抗病毒治疗。

7.4静脉用丙种球蛋白(IVIG)免疫支持治疗

重症腺病毒肺炎患儿体内释放大量炎症介质,防御机制被激活,从而引起全身炎症反应。IVIG能够中和炎症因子、相关抗原及毒素,参与免疫反应的调节。腺病毒感染导致重症肺炎患儿机体免疫功能紊乱、T细胞功能受抑制,IVIG可通过提高机体IgG、T细胞水平从而提高腺病毒肺炎患儿免疫功能。丙种球蛋白辅助治疗重症腺病毒肺炎临床疗效好,且无明显不良反应,不仅能促进疾病恢复还能改善预后[22],对于重症腺病毒肺炎,剂量推荐1.0 g/(kg·d),连用2 d[9]。

7.5糖皮质激素

轻症肺炎患儿无常规使用糖皮质激素的指征,对于部分重症肺炎患儿可酌情考虑短疗程使用糖皮质激素[23]。合并细菌或真菌感染者必须在有效抗感染药物使用的前提下加用糖皮质激素。有研究[24]表明糖皮质激素能降低儿童肺炎的治疗失败率,但该研究样本量小且基于不同类型的肺炎。梁金鑫等[25]发现早期激素治疗是腺病毒肺炎发生呼吸衰竭的独立危险因素,且激素使用可增加混合感染率,故临床上应严格掌握应用指征。

7.6并发症的治疗

重症腺病毒肺炎患儿可出现各种肺内、肺外并发症,在治疗原发病的同时需及时处理相关并发症,保护各脏器功能,争取降低病死率、改善预后。


8、重症腺病毒肺炎与闭塞性细支气管炎(BO)


重症腺病毒肺炎病情进展快,病死率高,部分存活者遗留不同程度的后遗症,远期常发展为BO。一项随访5年的研究表明[26],47.4%腺病毒肺炎最终发展为BO。住院时间长、发病年龄小、多肺叶受累、高碳酸血症、低氧血症、住院期间需要机械通气的腺病毒肺炎患儿在急性期后可能易发展为BO[27],但目前国内外针对重症腺病毒肺炎发生BO的高危因素尚无定论,仍需进一步的临床研究。

早期腺病毒感染与支原体感染、普通细菌感染难以鉴别,临床医师应提高对重症腺病毒肺炎的认识,对临床疑似病例及时行病原学检查确诊。腺病毒肺炎目前尚无特异性治疗方法,对于重症病例,在治疗肺部病变的同时需积极治疗各种肺外并发症。临床医师在儿童重症腺病毒肺炎的诊疗过程中需做到早识别、早诊断、早治疗,尽量避免严重并发症的发生,积极改善预后,减少后遗症。


参考文献:

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文章来源:钟林平,代继宏.儿童重症腺病毒肺炎研究进展[J].儿科药学杂志,2021,27(12):50-53.

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